在2020年美国基因与细胞治疗学会(ASGCT)虚拟会议召开一周前，罕见疾病和基因治疗领域发生了一场悲剧：
5月6日，基因治疗公司Audentes（去年被安斯泰来收购）AT132用于治疗X连锁肌管肌病（XLMTM）的ASPIRO试验（NCT03199469）中，一名儿童死于败血症。FDA已经介入了这项调查，以确定是否与大剂量腺相关病毒（AAV）治疗有关。
不幸的是，6月23日，在同一队列中的另一名儿童，接受相同剂量的AAV，也因治疗而死于败血症。
不过，在此前，Audentes在MTM 2犬模型中产生了令人印象深刻的疗效研究，并在进入临床试验之前进行了非灵长类（NHP）安全性研究。而最初的6名MTM患者以1×1014基因组拷贝（GC）/ kg的剂量接受研究，结果也令人鼓舞。但是，此次所有6名患者均以高三倍剂量（即3×1014 GC / kg）给药出现了严重的肝毒性，且在其中2名患者中被证明具有致命性。
前车之鉴
基于腺伴随病毒（AAV）的产品Zolgensma于2019年获FDA批准用于治疗1型脊髓性肌萎缩症（SMA）婴儿的成功，支持了婴儿高达1×1014 GC / kg输注的安全性和有效性。然而，在一些参加杜氏肌营养不良症（DMD）基因治疗试验的受试者中，使用相似高剂量的AAV（Solid Bio，Sarepta和Pfizer），已经观察到潜在的剂量限制毒性。
SMA和三项DMD试验的一些受试者出现了血小板的急性但短暂的下降，少数患者需要进一步治疗。这些试验对象中的一些还出现了可逆性和无症状肝损害，在大多数情况下是轻度的。但是，Solid Bio试验中的两名受试者和Pfizer试验中的一名受试者由于溶血和肾衰竭而发展为贫血，与溶血-尿毒症综合征相关的补体疾病一致。两项DMD试验中的几名受试者均提供了补体激活的实验室证据。2名肾功能更严重的患者需要透析。幸运的是，所有受试者都康复了。
2018年初，报道了注入高剂量AAV（即2×1014 GC / kg）的非人类灵长类动物（NHP）的严重毒性。与SMA和DMD试验中的观察结果相似，NHP的血小板急性降低，转氨酶水平轻度升高。虽然大多数动物没有症状，而且实验室异常得以解决，但少数动物发展成严重的肝损伤综合征和凝血病，导致弥漫性出血和休克，需要安乐死。
目前，有关2名Audentes MTM受试者死亡的详细信息有限，尽管看起来所观察到的毒性更类似于NHP研究而不是DMD试验。不过导致这些毒性的确切机制仍是未知的，但一些假说集中于在载体注入后预先存在或迅速积累的抗AAV抗体的作用。载体-抗体复合物的形成可以通过经典途径激活补体，或者通过抗原呈递细胞中的Fc依赖性摄取来激活先天免疫。实际上，研究表明，在1999年将腺病毒载体输注到鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症患者Jesse Gelsinger中观察到致命的全身性炎症，部分原因是由于存在预先存在的抗腺病毒抗体与注入的载体形成免疫激活复合物。
在基因治疗方兴未艾的关键时刻，我们必须迅速而冷静地查清真相，这一点很重要。并采取保护措施以防止类似事件再次发生。
疾病：XLMTM
XLMTM是新生男童中罕见的神经肌肉疾病。患者会出现严重的肌肉无力和肌张力低下，从而导致呼吸衰竭和进食困难。XLMTM通常是致命的。XLMTM是由MTM1基因突变引起，该基因编码肌管蛋白，后者是正常骨骼肌功能的必需蛋白。
衣壳：AAV8
表达治疗性MTM1有效载荷的实验基因治疗药物AT-132包装在AAV8衣壳中用于治疗XLMTM。这是基因治疗中非常常用的衣壳血清型。根据ClinicalTrials.gov的资料，迄今为止进行的180项AAV基因介入治疗试验中，有14例使用了AAV8（表1）。重要的是，迄今为止，已有近250例接受AAV8治疗的患者有各种适应症，没有发生这种级别事故的其他严重不良事件，突显了该衣壳迄今为止良好的安全性。
剂量：3×
