6月19日，国家药品监督管理局（NMPA）批准恒瑞医药自主研发的人源化PD-1单抗——卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）二线治疗晚期食管鳞癌适应证，这也是该药继获批霍奇金淋巴瘤、肝癌、非小细胞肺癌后获得的国内第四大适应证。2020年新版《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南》亦将卡瑞利珠单抗的研究成果作为晚期二线治疗的I级专家推荐方案，纳入其中。值此，“医学界”邀请到浙江大学医学院附属第一医院胡坚教授为大家解读食管癌领域这一里程碑事件。
食管癌治疗中多学科治疗理念逐步体现，
免疫治疗带来新的曙光
多学科是目前全球肿瘤治疗最重要的一个治疗模式，多学科团队（MDT）共同参与肿瘤的治疗，可以为患者带来更大获益，这是目前大家的共识。MDT团队中包含外科、内科、化疗、放疗以及病理的共同参与，给患者提供明确、精准的诊断。在诊断的基础上，又利用多学科诊治的优势，将多学科有效糅合，使患者花最小代价，得到最大的疗效。因此，MDT是非常有效的治疗模式。
胡坚教授指出，“食管癌是具备中国特色的肿瘤，因为该病在我国发病率较高，而且我国患者大部分以鳞癌为主。在肿瘤的治疗上，食管癌治疗单打独斗的时代已经一去不复返，各学科同道共同努力制定出个体化的方案，通过患者的反馈进行方案的调整，最终实现食管癌患者的最长生存和最佳获益。”
“免疫治疗在食管癌领域大有可为”
近年来，免疫治疗的出现为食管癌患者特别是晚期食管癌患者带来了新的曙光。以卡瑞利珠单抗为代表的PD-1抑制剂获批用于既往接受过一线化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌患者的治疗，且为全人群适用（不受PD-L1表达限制），成为了在中国首个获批食管癌适应证的国产PD-1抑制剂。
尽管免疫治疗是目前肿瘤领域最为火热的话题，但是，仍然方兴未艾。2018年是免疫治疗的元年，标志性事件是诺贝尔奖授予了免疫治疗相关的临床和基础研究的科学家。该事件亦奠定了免疫治疗在肿瘤治疗上的重要地位。免疫治疗在肿瘤治疗领域经历了系列的波折之后，进入到了新的时代。
胡坚教授表示：“免疫治疗从机制上对肿瘤进行了全新的诠释，因为从肿瘤的发生学上提示，肿瘤就是由于免疫监视功能失调、免疫系统不能识别肿瘤，而导致肿瘤的发生、发展。食管癌是十大肿瘤之一，而食管癌又是具备中国特色的肿瘤，我国食管癌以鳞癌为主。但是，不论临床抑或基础研究，食管鳞癌几乎都不尽如人意。如今，早期食管癌仍然以手术为主，中晚期尤其是晚期，以综合治疗为主，但是该种综合治疗走入了‘创伤大、疗效差’的局面。免疫治疗在诸多实体肿瘤中已经显示了较好的近期疗效，而且有远期疗效获益的趋势。”
对于免疫治疗在食管癌领域的发展，胡教授给出了很高的期待：“从初步的临床试验和临床实践中可知，免疫治疗后食管癌患者的疗效得到了较大提升，尤其是进行了相关生物标记物诊断的优势人群中，更为显著。因此，免疫治疗在食管癌领域应该大有可为。”
ESCORT研究是食管癌领域一项里程碑式研究
“ESCORT研究使CSCO指南进行了极为重要的改写，奠定了卡瑞利珠单抗在晚期食管癌二线免疫治疗的地位。因此是一个划时代，具备里程碑式意义的研究。” 提及ESCORT研究，胡坚教授也给予了很大的肯定。
ESCORT研究是目前样本量最大的、首个仅针对中国晚期食管鳞癌患者的随机化、开放标签的III期临床试验，纳入了来自中国43家医院的既往一线治疗后进展或不耐受的晚期食管鳞癌患者。入组患者按1:1随机分配为卡瑞利珠单抗组（228例）和化疗组（220例），分别接受卡瑞利珠单抗单药治疗（200 mg，每2周给药一次）或研究者选择的化疗方案治疗：多西他赛（75 mg/m2，每3周给药一次）或伊立替康（180 mg/m2，每2周给药一次）。研究的主要终点为总生存期（OS）。
研究结果显示：与化疗相比，卡瑞利珠单抗可显著延长患者的中位OS（mOS，8.3个月对6.2个月，HR=0.71，95%CI为0.57~0.87，P=0.001），降低死亡风险近30%，同时卡瑞利珠单抗组患者的客观缓解率更高（ORR，20.2%对6.4%），持续缓解时间更长（DoR，7.4个月对3.4个月，HR=0.34，95%CI为0.14~0.92）
图1：ESCORT研究OS结果
“ESCORT研究所得出的前瞻性数据，给临床治疗带来了充分的证据，亦为CSCO指南带来了二线治疗的I级推荐。在此之后，对相关的联用治疗模式、使用周期等，将有更多的临床研究，进行深入的探索。任何临床工作，均需要基于前瞻性的证据，后续还会对ESCORT研究的数据和结果进行整理挖掘，以便服务临床，惠及患者。”
卡瑞利珠单抗获批将为我国食管癌临床实践带来变革
胡坚教授指出：“由于食管癌在消化系统中，属于位置较高的肿瘤，若肿瘤阻塞消化道，患者会出现不同程度的营养不良，亦会限制肿瘤的治疗。而既往的治疗手段，都难以起到医患双方均满意的效果。然而，免疫治疗具备药物治疗疗效好和不良反应相对较轻的优势，所以，使用免疫治疗的患者，不仅获得了生存的希望，还可耐受治疗。免疫治疗为食管癌治疗打开了新的篇章，该篇章将为食管癌，尤其是晚期食管癌的治疗带来‘质’的提升。因此，卡瑞利珠单抗在中国获批为食管癌临床实践带来的是巨大的变革。”
近日，《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌临床治疗指南》（2020版）已经将卡瑞利珠单抗列为晚期食管癌二线治疗I级专家推荐方案。胡坚教授进一步强调:“指南的更新是得益于前瞻性的临床研究结果，通过获得相关的临床数据、循证证据，会加强推进治疗模式的改变和进展。指南带来了指导性的意见，而在规范化的治疗过程中，还会遇到个体化的问题，通过对个体化问题的探索、解决，才能更进一步推进指南的修订。”
免疫治疗除了带来令人惊艳的疗效，也给临床带来很多思考。对于未来如何更好地应用免疫治疗，胡坚教授表示还要进一步探索更多可能：“单药和联合应用之间的差异；免疫联合治疗的模式；进行治疗时，如何让患者的免疫功能长时间维持；免疫‘长尾效应’如何充分体现，‘长尾效应’是否会带来长生存等。作为临床医生，在使用免疫治疗的同时，还需注意不良反应，对于不良反应的管理，不积跬步无以至千里，只有积累到一定数量，才能转化为质变，具备相应的心得体会。”
未来可期：免疫与手术联合的探索和前景
对于食管癌而言，手术具备一定的治疗效果，但是如何将手术更加“微创”以及减少复发转移是外科医生所面临的挑战。在减少复发转移层面，关系到围手术期的治疗，特别是术前和术后，术中主要是由手术技术和手术相关细节予以解决。
胡坚教授表示：“在胸外科领域，免疫治疗尤其是免疫联合化疗在肺癌的新辅助治疗上，已开展地如火如荼，该联合方案带来了高的主要病理缓解（MPR）和病理完全缓解（pCR），期待‘双高’能向OS进行转化，这是肺癌带给食管癌的经验和启示。食管癌不仅在进行相关的临床研究，亦有病例发现食管癌新辅助治疗可以达到相应的‘降期’效果，得到了MPR和pCR的明显提升。”
食管癌围术期的综合治疗中，免疫治疗会成为其中的主角吗？术后辅助治疗，能否使用免疫维持治疗，产生长时间的疗效？免疫治疗最终能使近期获益向OS转化，从而使得食管癌成为慢性病吗？
这些都是免疫治疗带给临床医生的思考，不得不说，免疫治疗未来可期……
专家简介
胡坚教授
教授，主任医师，博士生导师，浙江大学医学院附属第一医院普胸外科主任，浙江省肺部肿瘤诊治技术研究中心主任
浙江大学求是特聘专家，“十三五”国家重点研发计划首席科学家，浙江大学胸心外科学位点负责人
中国医师协会胸外科分会常委
中国研究型医院学会胸外科学专业委员会副主任委员
中国医药教育协会胸外科专业委员会副主任委员
中国医师协会医学机器人分会常委
中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会常委
中国医师协会医学机器人分会胸外科专家委员会副主任委员
中国医师协会胸外科医师分会微创专家委员会副主任委员
中国医学基金会胸外科专业委员会副主任委员
海峡两岸医药卫生交流协会胸部肿瘤专业委员会副主任委员
中国医师协会胸外科医师分会手汗症专家组主任委员
吴阶平医学基金会交感神经外科专业委员会副主任委员
吴阶平医学基金会模拟医学部胸外科专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会委员
国家药监局医疗器械技术评审中心评审专家
国家卫生应急处置指导专家库专家
浙江省医学会胸外科学分会主任委员
CLCU浙江省胸外科肺癌联盟主席
浙江省医师协会胸外科医师分会候任会长
浙江省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员
中国胸外科肺癌联盟浙江省联盟主席
参考文献
Jing Huang, Jianming Xu, Yun Chen, et al. Camrelizumab versus investigator’s choice of chemotherapy as second-line therapy for advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (ESCORT): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study. The Lancet Oncology. 2020
扫描上面二维码在移动端打开阅读
