英国制药巨头阿斯利康（AstraZeneca）近日在美国芝加哥举行的 2017 年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2017）上公布了靶向抗癌药 Lynparza（olaparib）治疗 BRCA 突变转移性乳腺癌的一项 III 期临床研究 OlympiAD 的积极数据。该研究是评估一种首创口服多聚 ADP 核糖聚合酶（PARP）抑制剂治疗卵巢癌以外的其他类型癌症并获得积极疗效数据的首个 III 期临床研究，该研究结果标志着首次有一种靶向药物治疗 HER2 阴性胚系 BRCA（gBRCA）突变转移性乳腺癌方面疗效超过标准护理方案，同时也标志着 Lynparza 临床开发的一个重大里程碑。Lynparza（olaparib）是一种 PARP 抑制剂，利用 DNA 修复途径的缺陷，优先杀死癌细胞。在美国，Lynparza 已获批用于既往已接受三线或多线化疗并携带有害或可疑有害 gBRCA 突变的晚期卵巢癌患者的治疗。在欧盟，Lynparza 已获批作为一种单药疗法用于铂敏感复发性 BRCA 突变（胚系突变或体细胞突变）高级别浆液性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗。OlympiAD 是一项随机、开放标签、多中心 III 期临床研究，在 302 例携带 BRCA1 或 BRCA2 胚系突变的 HER2 阴性转移性乳腺癌患者中开展，评估了 Lynparza 片剂（300mg，每日 2 次）相对于医生所选择的标准护理化疗（卡培他滨 [capecitabine]，长春瑞滨 [vinorelbine]，艾日布林 [eribulin]）的疗效和安全性。该研究中，三阴乳腺癌（TNBC）和激素受体阳性（ER+ 和 / 或 PR+）乳腺癌的比例为 1:1。研究的主要终点是通过盲法独立中央审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、病情再次恶化或死亡的时间（PFS2）、客观缓解率（ORR）、健康相关生活质量（HRQoL）。数据显示，与标准化疗组相比，Lynparza 治疗组 PFS 实现了统计学显著性和临床意义的延长、疾病进展或死亡风险显著降低 42%（中位 PFS：7.0 个月 vs 4.2 个月；HR=0.58；95%CI:0.43-0.80；p=0.0009），达到了研究的主要终点。次要终点方面，与标准化疗组相比，Lynparza 治疗组 PFS2 表现出延长（HR=0.57，95%CI:0.40-0.83）。此外，与标准化疗组相比，Lynparza 治疗组 ORR 提高了 1 倍多（ORR:59.9% vs 28.8%）。安全性方面，该研究中没有观察到 Lynparza 新的安全性信号，该药总体安全性与既往研究保持一致。3 级和更高级别的不良事件发生率方面，Lynparza 治疗组低于化疗组（36.6% vs 50.5%）。治疗中断率方面，Lynparza 治疗组也低于化疗组（4.9% vs 7.7%）。OlympiAD 研究的首席研究员、美国纪念斯隆 – 凯特琳癌症中心临床遗传学服务诊所主任 Mark E.Robson 表示，今天公布的 OlympiAD 研究数据证明了 Lynparza 在延缓晚期 BRCA 突变乳腺癌病情进展方面具有显著疗效。鉴于目前该类患者在临床治疗上的治疗选择非常有限，Lynparza 作为一种靶向、非化疗口服疗法，有望为这类患者群体提供一种新的治疗选择。Lynparza 的作用模式赋予了该药具有治疗存在 DNA 修复缺陷的广泛类型肿瘤的潜力。PARP 与广泛的肿瘤类型相关，尤其是乳腺癌和卵巢癌。目前，阿斯利康正开展多个临床研究，调查 Lynparza 用于 BRCA 突变卵巢癌、乳腺癌的治疗。乳腺癌方面，除了 OlympiAD 研究之外，阿斯利康也正在开展另一项 III 期临床研究 OLYMPIA，评估 Lynparza 用于辅助治疗（非转移性）乳腺癌的潜力，目前该研究正在进行国际性的患者招募。Lynparza 在阿斯利康癌症管线中具有举足轻重的地位，该药被寄予了非常高的期望，阿斯利康预计该药的年销售额有望突破 20 亿美元。BRCA 基因突变与遗传性乳腺癌和卵巢癌：BRCA1 基因和 BRCA2 基因所产生的蛋白负责修复损伤的 DNA，在维持细胞遗传稳定性方面发挥着非常重要的作用。当这 2 个基因中任何一个基因发生突变或改变，导致无法产生蛋白或所产生的蛋白存在缺陷，那么 DNA 损伤就可能无法得到正确的修复。其结果是，细胞更有可能发生更多可导致癌症的基因改变。特定的遗传性 BRCA1 和 BRCA2 基因突变会增加女性患乳腺癌和卵巢癌的风险。据估计，BRCA1 和 BRCA2 基因突变所致的遗传性乳腺癌约占全部遗传性乳腺癌病例的 20%-25%，约占全部乳腺癌病例的 5%-10%。此外，BRCA1 和 BRCA2 基因突变所致的卵巢癌约占全部卵巢癌病例的 15%。与非遗传性乳腺癌和卵巢癌相比，与 BRCA1 和 BRCA2 基因突变相关的乳腺癌和卵巢癌发病更早，倾向于年轻人群体。
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