《免疫》：武汉大学中南医院宋威团队首次发现，癌症恶病质≠走向死亡！

癌症恶病质是肿瘤导致的患者肌肉和脂肪严重减少的现象，患者身体极度消瘦、疲劳和虚弱，最终死亡。 关于癌症恶病质的病理学机制仍然不太清楚，目前已经有一些科学家利用小鼠模型来研究恶病质的机制，但是大多数研究所使用的小鼠都是在无特定病原体（SPF）条件下培养的，完全忽略了环境微生物对宿主免疫的影响[1]。 环境因素和宿主免疫是否参与，以及如何参与并导致肿瘤恶病质和宿主的死亡，目前仍然不清楚。 近日，由武汉大学中南医院宋威领衔的研究团队，在国际顶尖杂志《免疫》发表关于肿瘤与肠道微生物和宿主免疫的最新研究成果[2]。 他们基于肠道肿瘤模式果蝇，发现肠道产生的抗菌酰胺酶PGRP-SC2减少，导致来源于环境的肠道共生菌数量显著增加，进而激活系统性免疫通路IMD-NF-κB。值得注意的是，果蝇“肾脏”IMD-NF-κB的激活，会导致尿酸（UA）累积，降低肿瘤果蝇的存活率。 他们还发现，如果用抗生素杀死肠道微生物，或者在果蝇的“肾脏”马氏管中特异性抑制IMD-NF-κB，可以延长肿瘤果蝇的生存期，而不影响其恶病质相关表型。据了解，这也是首次发现肿瘤恶病质与死亡率并不是偶联的。武汉大学博士生陈羽臣为本文第一作者。 文章首页截图 利用果蝇来研究肿瘤恶病质具有小鼠所不具有的优势，因为培养果蝇的环境没有那么严格的限制，果蝇可以直接接触到自然空气和微生物，这为研究微生物与宿主互作提供了非常好的条件。 yki是果蝇中人类原癌基因YAP1的同源基因，诱导活化形式的yki3SA表达会导致肠道干细胞（ISCs）的过度增殖，产生肿瘤，并导致恶病质类似表型，包括肌肉功能失调、脂质减少、高血糖和死亡[3]。 宋威团队之前的研究发现，yki3SA果蝇中编码抗菌肽（AMP）的基因表达上调[4]，他们进一步检测发现，免疫通路IMD-NF-κB下游的AMPs转录上调，说明IMD-NF-κB信号通路被激活。 由于微生物是诱导免疫激活的主要因素，他们检测了肠道中的微生物含量，发现yki3SA果蝇的肠道微生物含量是野生型的500倍以上。 为了了解肠道微生物的增多是否会导致yki3SA果蝇肿瘤恶病质或死亡，研究人员用抗生素杀死yki3SA果蝇体内的微生物，发现AMPs基因的表达被抑制了，并且肿瘤诱导的死亡率也得到了改善，寿命中位数增加了约25%。但是他们也发现，肿瘤细胞的生长，以及腹部的鼓胀都没有受到影响。 yki3SA果蝇肠道微生物增多促进死亡 为了进一步研究肠道微生物是否会影响肿瘤恶病质相关表型，他们检测了肿瘤细胞分泌的一些会导致恶病质的配体，包括ImpL2、Pvf1和Upd3，结果发现抗生素处理并不会影响这些配体的表达，并且也不影响恶病质类似表型，如腹部鼓胀、高血糖、攀爬障碍和肌肉线粒体损伤。 因此，肿瘤恶病质与死亡率并不是偶联的，肠道微生物只影响肿瘤果蝇的生存期，而不影响肿瘤恶病质。 yki3SA肠道肿瘤为什么会导致肠道微生物增多呢？ 果蝇肠道可以产生一系列的肽聚糖识别蛋白（PGRPs），PGRP可以与细菌细胞壁上的肽聚糖结合，并可能具有酰胺酶活性，具有抗菌作用。 他们发现yki3SA果蝇肠道中，PGRP-SC1和PGRP-SC2表达被抑制，由于二者主要是由肠道细胞（ECs）表达，且yki3SA果蝇肠道中大多数ECs的标志基因表达都下降了，因此研究人员认为yki3SA可能影响了正常的ECs分化，导致了PGRP-SC1和PGRP-SC2表达下降。 接下来他们分别过表达了PGRP-SC1和PGRP-SC2，发现只有PGRP-SC2过表达可以抑制yki3SA果蝇肠道中的微生物增多，并且延长生存期。 yki3SA抑制PGRP-SC2表达，过表达PGRP-SC2延长yki3SA果蝇生存期 由于PGRP-SC2的功能尚没有研究，他们接下来进行了体外和体内实验，证明了PGRP-SC2具有酰胺酶活性，并且可以抑制细菌生长。因此，yki3SA肠道肿瘤通过抑制PGRP-SC2表达，导致肠道微生物增多和宿主死亡。 肠道中微生物过多导致免疫通路IMD-NF-κB的激活，而该通路的过度激活会导致寿命缩短，为了检测抑制IMD-NF-κB通路是否会延长yki3SA果蝇的生存期，他们敲除了IMD-NF-κB通路中的核心因子PGRP-LC和Rel，发现只有PGRP-LC和Rel缺失的杂合子可以显著延长yki3SA果蝇的生存期，说明在一定范围内抑制IMD-NF-κB通路可以延长yki3SA果蝇的生存期。 那么在哪个组织中IMD-NF-κB通路激活会促进yki3SA肿瘤导致的死亡呢？ 他们首先发现，在果蝇的“肾脏”——马氏管中IMD-NF-κB通路的靶基因表达显著上调，接着他们分别在不同组织中特异性敲降Rel，发现只有在果蝇的“肾脏”中敲降Rel可以抑制肿瘤导致的死亡，而在肌肉、脂肪、大脑中敲降Rel都不能延长yki3SA果蝇的生存期，因此，“肾脏”中的IMD-NF-κB通路激活促进了yki3SA肿瘤导致的死亡。 “肾脏”特异性抑制Rel延长yki3SA果蝇生存期 “肾脏”中的IMD-NF-κB通路激活如何影响yki3SA果蝇的存活呢？ 果蝇的“肾脏”可以调控水和代谢物的分泌、脂质的转运和尿酸的代谢，他们分析了yki3SA果蝇的代谢变化，发现嘌呤代谢相关的代谢物显著富集。然后他们分析了其中的每一个代谢物，发现与尿酸（UA）相关的代谢物，如鸟嘌呤、次黄嘌呤、黄嘌呤、UA等大量累积。进一步的生化实验结果也表明，yki3SA果蝇体内的UA含量显著上升，而分泌的UA含量显著下降。 那么UA和IMD-NF-κB以及yki3SA果蝇的存活有什么关系呢？ 他们发现抗生素处理和PGRP-SC2过表达可以减少UA的累积，并且饲喂一种阻止黄嘌呤转变成UA的小分子，嘌呤醇（AP），可以抑制UA累积，并延长yki3SA果蝇的存活期。 因此，“肾脏”中IMD-NF-κB通路的激活导致UA的累积，促进了yki3SA果蝇的死亡。 肠道微生物激活“肾脏”免疫，导致UA失衡，促进死亡 总的来说，这项研究发现yki3SA肿瘤抑制抗菌酰胺酶PGRP-SC2的产生，导致肠道微生物增多，激活了“肾脏”中的IMD-NF-κB通路，导致UA累积，促进了yki3SA果蝇的死亡。 此外，这项研究认为癌症恶病质和死亡可以是两个互相独立的过程，未来通过靶向肾脏调控UA代谢，有望为临床上延长癌症患者的生存期提供新的思路和理论基础。参考文献：1.Baracos VE, Martin L, Korc M, Guttridge DC, Fearon KCH. Cancer-associated cachexia. Nat Rev Dis Prim. 2018;4:17105. doi:10.1038/nrdp.2017.1052.Chen Y, Xu W, Chen Y, et al. Renal NF-κB activation impairs uric acid homeostasis to promote tumor-associated mortality independent of wasting. Immunity. 2022;55(9):1594-1608.e6. doi:10.1016/j.immuni.2022.07.0223.Kwon Y, Song W, Droujinine IA, Hu Y, Asara JM, Perrimon N. Systemic organ wasting induced by localized expression of the secreted Insulin/IGF antagonist ImpL2. Dev Cell. 2015;33(1):36-46. doi:10.1016/j.devcel.2015.02.0124.Ding G, Xiang X, Hu Y, et al. Coordination of tumor growth and host wasting by tumor-derived Upd3. Cell Rep. 2021;36(7):109553. doi:10.1016/j.celrep.2021.109553
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