演讲者：中南大学临床药理研究所所长 周宏灏教授
周宏灏教授首先从人类个体的遗传变异出发进行阐述，人体基因组约包含31.6亿个碱基对，编码约3万基因，不同个体DNA序列99.9%相同，只有0.1%也就是300万发生变异，这也是疾病发生和药物反应个体差异的原因。幸运的是，人类基因组计划的完成启动了基因组医学的新时代，300万基因变异可分为疾病基因组与药物基因组。疾病基因组分为健康状态与无症状疾病状态，药物基因组分为有症状疾病状态与慢病治疗，相应的未来医疗保健重点包括发病易感遗传缺陷、早期查出、针对性预防疾病发展、预测对药物的可能反应、监测药物反应和发病反复，同时也是个体化医学的重点。其中，预测对药物的可能反应、监测药物反应和发病反复是当今医疗保健的重点，也是个体化治疗的侧重点。基于基因组的个体化医学涉及罕见疾病风险、常见疾病风险、药物基因组学。检测出单基因病致病基因或进行孕前/胚胎植入前筛查可早期预测罕见疾病的风险，可对常见疾病进行风险预测、风险分层，查出早期的行为异常风险显现，药物基因组学可进行风险分层、检测药物效应和剂量、预测不良反应。WHO认定的全球2012年前十大死亡原因的疾病：缺血性心脏病、卒中、慢性阻塞性肺病、下呼吸道感染、气管支气管和肺癌、HIV/AIDS、腹泻病、糖尿病、道路交通损伤、高血压性心脏病等无不与遗传有关，同时疾病易感基因变异引起疾病发生变异。如各个媒体争相报道的安吉丽娜•朱莉因携带缺陷基因BRCA1而切除双侧乳腺，使其患乳腺癌的几率从87%下降至5%。BRCA1，乳腺癌发病风险为50%-85%，卵巢癌则为15%-45%；BRCA2，乳腺癌发病风险为50%-85%，卵巢癌则为10%-20%。以乳腺癌为例，乳腺癌保留乳房术并进行辅助性化疗，可能治愈也可能10年后死于卵巢癌，通过与传统方法进行对比说明乳腺癌个体化医学的临床应用、检测方法和临床意义，通过筛选和风险评估、肿瘤诊断和分类、预后、预测治疗有效性、药物基因组学和治疗安全性、早期查出癌症复发，选择早期预防措施，确定有不同预后和治疗选择的分子亚类病人，发现化疗难治性患者、避免患者接受无效化疗，预测反应以优化治疗方案，查出可能复发病人，以采取预防治疗。在Oncotype DX（基因表达谱-21）研究中，首先筛选乳腺癌相关基因-250/25000基因，在多中心进行临床验证（n=400），确定与无转移生存最有关的21个基因，16个癌基因，5个癌基因正常表达参考基因，使用基因表达谱-21试剂盒（RT-PCR技术），结果以复发风险评分（0-100）：小于18分，风险低；18-31分：风险中；大于31分：风险高。
随后， 周教授讲解了个体化药物治疗， 通过基因检测查出有效者（GCTAGCTGCA） 进行药物治疗， 查出有毒性风险者（GCTAACTGCA）或改变剂量或换药。基因变异改变个体对药物治疗的反应，某些变异会引起药物不良反应，药物不良反应是病人住院的主要原因。用药前检测与药物不良反应相关的基因变异，可通过调整剂量或换药避免。
再次，周教授对个体化治疗应用进行说明。第一、个体化治疗可作用于特异性或过表达靶点。在特异性靶点方面，BCR-ABL激酶在细胞信号转导和转化中通过磷酸化和活化一系列下游底物，促使CML成熟粒细胞无限增生（正常细胞中不表达）伊马替尼抑制BCR-ABL络氨酸激酶，用于BCR-ABL融合基因阳性的CML。在过表达靶点方面，赫赛汀是人源化HER-2单克隆抗体，对HER-2有高亲和力，用于HER-2受体过表达的乳腺癌，周教授以此为例逐一说明靶向药物和作用靶点的个体化应用，包括靶向药物、靶点和具体应用。肿瘤发生发展涉及多基因、多信号通路激活，单一基因检测有局限性，一次同时检测多个相关靶标可快捷选择药物或药物组合。个体化治疗的多靶标基因并行检测，如在非小细胞肺癌中联合检测EGFR+、KRAS-、EML4、ALK+。因此药物和生物标记分析检测是与开发相随相伴的，从研究到开发到商业化的不同阶段，从选择靶点、先导化合物产生与优化，到0期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期，再到申报、上市，这一系列过程是对药物和生物标记分子的发现、开发与确认，生物标记物的发现和确证，伴随诊断的可行性与吸引力，试剂盒批文、上市应用与评估，包括靶点确证、选择病人和量体裁衣给药和监测的过程，需要研究分析、技术验证分析和临床验证体外检测分析。第二、个体化治疗可预估药物效应和剂量，如药物代谢动力学中，氯吡格雷（前药）与CYP2C19基因多态性，华法林与CYP2C9基因多态性；药物效应动力学中，氯吡格雷与血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱα/Ⅲβ和膜蛋白P2Y12受体基因多态性，华法林与VitK环氧化还原酶基因多态性，同时通过研究说明多组分中药药物疗效与多基因突变相关。第三、个体化治疗可预测和预防药物毒性，以伊立替康毒性发生率和UGT1A*28基因型的关系、卡马西平和别嘌呤醇引起的多形糜烂性红斑说明此问题，并指出药物不良反应发生率与突变基因频率相关，并列举1990年后因基因变异致严重毒性而从市场撤出的药物。
最后，周教授指出分子诊断是实施个体化医学的必需，基因检测可检测疾病相关基因、预测与诊断疾病，如罕见孟德尔遗传病的致病基因与常见复杂疾病的易感基因，通过预测可对疾病进行新的认识并进行控制。基因检测可检测药物作用的相关基因，个体化药物治疗，包括药物代谢与作用，通过最佳药物反应实现个体化用药。这两个不同的方面都涉及伦理、法律与社会问题。生物标记和分子诊断的方法过程一致，在发现阶段，包括生物标记假说、候选生物标记确证、开发原型检测方法；在确证阶段，包括候选生物标记的临床确证、体外诊断试剂分析方法优化和开发、管理部门批准；在应用阶段，包括各实验室采用、审核实验室结果的室间差、临床和实验室培训。其中涉及的基础生物学、差异基因组、蛋白质组学分析、取样/SOPS、分析、建立方法、质量控制、精确度、灵敏度、标准化、临床评价、分层、诊断临床试验等方法时个体化医学诊断预后检测方法。因为基因和变异对药物代谢和效应功能影响的确证，根据基因检测对药物疗效、尤其是远期效应的确证，使回顾性和前瞻性临床实验成为必须运用的方法。周教授简要介绍了中南大学与企业合作开发的个体化药物治疗基因检测试剂盒，并对比美国与中国对实验室开发检测的管理。作为个体化医学的基础和必需的分子检测丰富了检验医学的内涵和赋予了新的学科概念，并因此由医学领域中的一个被动需求的学科变成了主动服务的前沿学科，周教授以“新的世纪、新的医学内含、新的健康服务”结束精彩的报告。
（责任编辑：lgh）
