第13届世界肺癌大会现场传真
正是由于分子标志物的发现，使肺癌的治疗进入了个体化时代，而随着研究的不断深入，将有越来越多的患者享受到个体化治疗的成果，肺癌转变为慢性病的奇迹正在成为现实。 EGFR靶向治疗分子标志物的研究进展 在肺癌的靶向治疗中，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的应用最为广泛。IPASS等研究证实了EGFR突变检测与靶向治疗的相关性，使用EGFR-TKI之前应进行EGFR突变检测的观念已深入人心。EGFR的基因突变主要包括19外显子缺失和21外显子L858R点突变两种类型。这两种突变在疗效上是否相同？EGFR基因拷贝数扩增与EGFR基因突变均能预测EGFR-TKI的疗效，这两者之间关系如何？在本届肺癌大会上，IPASS研究公布的数据对此进行了解答。 对EGFR 突变患者进行的亚组分析结果表明，EGFR19外显子缺失患者在疗效上比EGFR21外显子点突变者稍占优势，前者在症状改善方面也优于后者。事后分析表明，EGFR基因拷贝数扩增能够预测EGFR-TKI疗效的原因在于该组包括了大量EGFR突变患者。今后在进行EGFR-TKI疗效预测时应以检测EGFR突变为主。 KRAS基因是EGFR 靶向治疗的负性预测因子，然而FLEX和SATURN研究均没有证实其是疗效预测因子，与既往的报道相矛盾。今年的一篇大会报告对于解释此问题有重要参考价值。 来自美国的朱尼施（Junichi）报告了KRAS基因突变、拷贝数扩增和KRAS的生物学活性与临床疗效的关系。通过检测83株细胞系和333例肺腺癌KRAS基因突变、拷贝数扩增和KRAS的生物学活性，发现15%的患者仅有KRAS基因突变，5%同时有基因突变和拷贝数扩增，5%仅有拷贝数扩增，其余75%既没有基因突变也没有基因扩增。基因突变或基因扩增的患者KRAS蛋白活性明显增强，其中基因扩增越多的患者KRAS蛋白活性越高，基因突变同时伴有基因扩增的患者KRAS蛋白活性最强。基因突变伴有基因扩增的患者临床预后最差。该研究表明KRAS突变患者也有异质性，这种异质性可能对EGFR-TKI的疗效有影响。 如何简化EGFR突变检测是目前面临的一个突出问题。希尔施（Hirsch）教授在大会上介绍了应用抗EGFR19或21外显子突变的特异性抗体检测肺癌患者基因突变的情况。通过免疫组化检测340例肺癌组织中突变的EGFR蛋白表达情况，再用基因测序法进行验证，其特异性高达99%，敏感性高达92%。此结果令人震惊，但尚须在多中心、大规模的人群中进行验证。 药物的疗效一方面取决于肿瘤基因组的变化，另一方面还取决于人体本身的基因表型差异。广东省肺癌研究所在此方面的研究发现了新的预测EGFR-TKI疗效的分子标志物。EGFR-TKI在人体内主要经过细胞色素P450（CYP）在肝脏进行代谢，通过检测115例EGFR-TKI治疗的患者细胞色素P450 A1（CYPA1）的基因多态性，发现CYPA12A位点的遗传多态性与疗效密切相关，其M1/M1纯合型的疗效显著优于M1/M2和M2/M2型（P=0.0029）。此结果为回顾性研究的结论，尚需前瞻性研究的进一步验证。 个体化化疗分子标志物的研究进展 由于药物基因组学的飞速发展，传统化疗药物的分子标志物不断被发现，以其为指导的临床试验不断给出让人惊喜的结果，推动着传统化疗进入了个体化化疗的时代。 在第一天的大会发言中，斯卡廖蒂（Scagliotti）教授总结了目前肺癌最常用的8个化疗分子标志物（见表）。 由于培美曲塞在一线、二线及维持治疗中获得了广泛的应用，用胸苷酸合成酶（TS）为分子标志物的临床研究越来越多。Scagliotti教授在随后的分会场报告中，指出是TS的mRNA表达，而不是蛋白的免疫组化检测与疗效密切相关，他正在主持一项Ⅲ期多中心随机临床对照研究（ITACA），以观察ERCC1、RRM1和TS对化疗的指导作用。 本届大会主席冈达拉（Gandara）也提出了未来基于分子标志物的晚期肺癌个体化治疗路线图（见图）。
图 晚期肺癌 个体化治疗路线图 表 非小细胞肺癌化疗 疗效预测的分子标志物
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