宁永忠 北京大学第三医院
这是一个大家都熟悉的话题——药敏试验的临床治疗意义。这里只涉及治疗意义，不涉及菌种鉴定、药物研发、生态影响等方面。药敏试验及结果解释详见CLSI M100 S26等系列文件，参见EUCAST文件。这些文件是感染性疾病临床医师、临床药师、临床微生物学同道、感控同仁等的必读文件。具体细节不展开，这里只讨论意义。抗微生物药物的临床使用，包括预防用药、经验治疗、抢先治疗、靶向治疗4个层面。药敏试验对4个层面，都有影响。
累积药敏结果会形成流行病学数据，这个数据对前3层都有影响。预防用药、经验治疗、抢先治疗时，病原角度看，由病原谱/最可能病原种属、需要覆盖病原的耐药性二者决定药物。比如医院获得性肺炎时金葡菌的考虑，首先是判断是否覆盖它；如果决定覆盖，则要看金葡菌的耐药性。此时，耐药性要基于累积药敏数据进行判断。比如MRSA的构成比不到10%，则耐酶青霉素或一、二代头孢菌素即可。如果MRSA的比例超过20%，则需要万古霉素等对MRSA有活性、在肺部有循证医学数据/有指南推荐的药物。
一个细节问题是，累积药敏数据，最好是确诊病原的数据，而非分离株数据。而实际工作中，比如呼吸道感染，临床微生物学实验室罕有提供确诊病原数据的，年度总结都是分离株数据。所以严格意义上说，这里有薄弱环节。不过在没有确诊病原数据的情况下，分离株数据也可以参考。另外可以参考公认文献。
靶向治疗时，有的微生物不做药敏试验，比如布鲁菌，依照指南和经验进行治疗即可。做药敏时，具体药敏结果主要有以下四个作用。需要强调的是，此时应用的前提是确诊。对定植或污染的分离株，药敏试验即使做了，也不必分析，因为根本不必用药。
一、经验治疗效果判断和预期
大多数细菌性感染，药敏结果回报时，经验治疗已经进行了48-72hr以上。此时正值非危重患者的第一次经验治疗效果判断时期。这个判断，一方面是基于临床反应，一方面是基于药敏结果。如果所用药物报告敏感，则预期90%可能有效。如果报告耐药（注意不是天然耐药），则预期60%可能有效。此即90-60规则。真菌学领域，个人认为80-40规则更符合数据实际。规则详见《临床微生物学手册》。
二、治疗失败原因分析
临床治疗效果判断，包括临床分析和微生物学分析。如果治疗失败，微生物学分析必须进行。
☆ 如果认定所报告微生物是唯一病原，则所用药物耐药应该是失败最可能的原因之一。如果敏感，则更多考虑非微生物学因素导致失败，比如PK。
☆ 如果报告微生物不是唯一病原，则分析要复杂一些，要看药物覆盖范围、其他病原的敏感性。比如肺炎由细菌和病毒同时致病，单纯看细菌的药敏结果，不容易得出正确结论。
☆ 如果报告微生物不是病原，则药敏结果没有意义，不必分析。此时要回到起点，重新分析病原体。
三、调整药物的起点和根据
如果需要调整经验治疗药物——换药或加药，则药敏试验报告敏感，是药物考虑的起点和依据。选择敏感或不耐药的药物，基于临床表现和病原，基于指南，确定最终使用。比如肺炎克雷伯菌所致肺炎，经验治疗用3代头孢菌素。经验治疗进行48hr后，临床接到药敏报告：3代头孢菌素耐药。而此时患者治疗反应确实不佳，需要更换抗生素。则待选择药物应该是药敏报告中敏感的药物。如碳青霉烯类，实验室报告敏感，ok可以成为候选药物。以此为基础，再进一步考虑PK等专业信息、报销等非专业信息。
四、根据MIC具体数值，结合PK，得出PD优化后参数，可以反过来影响给药剂量、方式等
对血流感染，可以进行治疗药物浓度监测（Therapeutic Drug Monitoring，TDM）的情况下，这是现实可行的。如果不能进行局部药物浓度测试，那就个体患者而言，PD只有理论意义，无法实际精细调节。
注意，此处叙述与常见模式是反的。比如热病手册，给出不同药物的PD/PK参数表格，这是针对所有患者的信息。笔者此处，指具体患者MIC、药物浓度已知后，根据这个具体数值和PD理论，进行的进一步优化——这是真正意义上的个体化治疗。
☆ 对浓度依赖型，参数是Cmax/MIC。通过MIC和目标参数，反推理论上最佳的Cmax。通过TDM可以测定实际峰值Cmax。理论最佳Cmax与实测Cmax相比较，可以反馈调整给药剂量。
☆ 对时间依赖型，参数是T>MIC%。通过血药浓度，可以虚拟药时曲线。通过该曲线可以知道超过MIC的时间比例。当该比例超过预期目标时，药物有效。反过来，可以调整给药剂量和方式。
☆ 有后效应的时间依赖型，参数是AUC24/MIC。这里的特例是氟康唑。其AUC24与剂量接近，可以用剂量替代AUC24。剂量和MIC的比值达到50-75或更高时，治疗有效率可以达到90%以上（Clin Microbiol Rev. 2006 Apr;19(2):435-47.）。所以，可以用MIC反推需要的剂量，进行精细调整。再如万古霉素治疗MRSA，目标值是400。如果MIC=0.5，则曲线下面积需要为200mg/L，谷浓度10mg/L即可。如果MIC=2，则AUC需要800，谷浓度超过20mg/L，毒性反应大大增加，需要换药（Lancet Infect Dis. 2014 Jun;14(6):498-509.）。当然，目前CLSI M100 已经定义MIC=2为耐药了。
☆ 上面3种情况，除了氟康唑现实可行外，其余基本都是理论推导，现实难实现。我们也可以进一步推演。反推回来后，剂量无非是增加，或是减低。不换药的前提下，增加剂量超过说明书时，如果不进入中毒窗，患者签字同意，那现实可行。减低超过说明书时，我相信实际上一般不会进一步减低，只是说明书最低剂量而已。
由上面分析可知，因为不知道局部药物浓度，这第四个作用现实无法操作。IDSA/SHEA新版抗生素管理指南中，第X个问题涉及PD（针对广谱β-内酰胺类和万古霉素），下面第11个推荐：对住院患者，建议对广谱β-内酰胺类，ASP要倡导应用与标准剂量相对应的改变剂量策略，以降低费用（弱推荐低级别证据）。应该说已经开始，不过距离真正的个体化医疗还很遥远，可以期待未来……
天然耐药需要强调一下。个人认为，天然耐药是药敏试验相关工作的最大成就。当然这些数据由研究性实验室/基础实验室提供。一般不出现在药敏试验临床报告单中。大家如果看到报告单中有天然耐药的结果，这是实验室出了低级错误；如果竟然报告了敏感，则出了不可饶恕的低级错误。报告单上可以提示天然耐药，但不可以报告数据。临床医生、临床药师应该掌握天然耐药，都背下来是强人所难，但要有这个意识、有途径去查阅信息，则是基本要求。比如肠球菌属不用头孢菌素，这是常识性信息，临床应该自行实践处理。而临床微生物学从业人员，更应该有这个意识。在临床医生、临床药师有咨询时，或参与感染性疾病临床会诊时，要有效提示告知、传播知识。
实际工作中，常常有微生物学同道说“指导临床治疗”。从个人的层面，笔者觉得自己没有能力去指导，自己能真正做到有效告知临床，就很满足了。从报告的层面，药敏试验的作用明确而有限。个人理解，应该说不是指导，它只是若干必须考量的因素之一。其他的如基础性疾病和免疫力、菌种、感染严重程度、药物PK等，同等重要。可能先后次序不同，俱属封神榜上因果。
上面是我对药敏试验临床治疗意义的理解。一个熟悉的话题，不知道是否说得明白清晓？
正是：日离黄道十年昏，敏手重开造化门！（唐•韩偓《八月六日作》）
大家一笑！O(∩_∩)O哈哈~
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（责任编辑：陈雪礼）
