基于微生物组的肿瘤治疗

人体有3万亿种细菌，参与人体多种生理和疾病过程。细菌细胞成分不及人类复杂，但遗传多样性高出人类100倍，能通过多种机制影响自身生态位和宿主免疫功能。除细菌外，人体微生物组还包括真菌、原生动物、病毒，微生物组生态失调是引发癌症的一个重要原因，国际癌症研究机构（IARC）已确定的促癌微生物目前11种，分别是：7种病毒：EB、HBV、HCV、HPV、Kaposi、HIV、HTLV3种蠕虫：肝吸虫、华支睾吸虫、血吸虫1种细菌：幽门螺杆菌微生物（细菌）致癌机制失调的微生物组通过多种机制作用于宿主的免疫系统，参与肿瘤 发生发展 。接触式互作共生微生物群以及入侵的微生物病原体能够以靶向方式直接作用于宿主细胞，与细胞发生相互作用促进肿瘤。幽门螺杆菌   与上皮细胞中E-钙粘蛋白相互作用，破坏E-钙粘蛋白/β-连环蛋白关联，导致β-连环蛋白积累，诱导发生癌前化生。肠道沙门氏菌   的多功能效应因子（AvrA）能够上调β-连环蛋白通路信号，通过激活STAT3信号介导炎症发生，并且能够激活EMT相关转录因子。核杆菌、幽门螺杆菌、沙门氏菌都会诱导宿主细胞周期和DNA损伤，促进癌症发生。非接触式互作微生物的代谢产物和细菌外膜囊泡（OMV）能够通过体循环到达肿瘤和转移部位促进肿瘤。脂多糖毒素（LPS）和醋酸盐通过促进EMT和血管生成促进癌症发生。次级胆汁酸（SBAs）、脱氧胆酸（DCA）、石胆酸（LCA）与结直肠癌、肝细胞癌发生有关。高脂饮食会诱导   梭状芽孢杆菌   增加胆汁酸产量，有助于炎症诱导的肿瘤发生。微生物代谢产物没食子酸（Ggallic acid）参与不同肠道生态位中p53基因的突变，造成近端肠道肿瘤抑制或远端肠道细胞恶性转化。微生物不但以自身代谢产物作为武器直接作用于宿主细胞，还能够宿主本身代谢物相互作用，多种   肠道杆菌   能够与宿主雌激素代谢物结合，通过肠肝循环返回宿主门静脉，促进雌激素介导的癌症发生，如乳腺癌、前列腺癌。男性中，肠道、尿液微生物可通过从糖皮质激素中产生中间氧雄激素来增加前列腺癌的风险。与免疫系统互作微生物代谢物能够与局部或全身免疫器官发生相互作用，对先天和适应性免疫产生影响。先天免疫微生物相关分子模式（MAMP）能够通过模式识别受体（PRR）被先天性免疫系统感知，产生免疫信号指令。细菌MAMP能够增强TLR信号，并作为癌症疫苗来增强抗肿瘤免疫。肠道微生物代谢物刺激胆汁酸（sBA）能通过调节肝脏TME中的NKT细胞，通过先天免疫控制肿瘤进展。适应性免疫微生物组与T耗竭有很大相关性，微生物的慢性感染导致T细胞被慢性抗原持续刺激，最终发展为耗竭状态。肠道微生物代谢产物5-羟色氨酸能够激活T细胞表达的芳香烃受体，促进肿瘤发生。在回肠部位，共生菌（红杆菌、脆弱杆菌）能够通过促进DC-Tfh-B细胞轴发生，来介导抗体依赖性的肿瘤杀伤，以及增强ICI疗效。OMVs也会影响全身肿瘤免疫反应，   假单胞菌   的OMV中的MAMP多糖（PSA）具有局部和全身抗炎能力。除远程免疫原性作用外，TME中共生微生物还可以诱导一系列复杂的免疫调节作用，包括促进免疫抑制环境，或反过来通过PRRs刺激先天免疫细胞激活促炎细胞因子产生，推动免疫细胞浸润，从而促进抗肿瘤免疫功能和抗原递送。核杆菌   通过黏附素（FadA）粘附于结直肠癌细胞，刺激炎症因子释放（NF-κB、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18），增加巨噬细胞、DC细胞、粒细胞浸润程度。创造了促炎微环境，促进肿瘤发生。  核杆菌   还可以产生免疫抑制的TME，结直肠癌中核杆菌与CD3+T细胞密度负相关，它能够通过FAP2和RADD诱导T细胞凋亡，或通过FAP2激活TIGIT。核纤毛虫可以释放甲硫氨酰-亮氨酰苯丙氨酸，诱导MDSC募集，并通过抑制CD4+Th细胞调节免疫反应。人类黑色素瘤细胞表面HLA递呈的多肽段包括多种瘤内细菌，递呈给T细胞能激活免疫反应。这说明肿瘤内微生物能直接影响TME免疫激活。微生物组的分泌代谢物，OMV或者肿瘤内细菌都会诱导一系列复杂的免疫调节作用，诱导肿瘤生长、免疫抑制。治疗微生物组在肿瘤治疗中的地位辅助诊断：微生物代谢物以及OMV能够作用于免疫系统，因此无论肿瘤内微生物还是肠道菌群，都可作为癌症诊断、治疗监测、预后评估的辅助工具。而且多种治疗方式都会引起微生物组改变/多种治疗成功的关键都离不开微生物组。免疫疗法：类杆菌、脆弱杆菌   能够增强CTLA-4抑制剂效果。PD-1/PD-L1靶向治疗的抗肿瘤效果与多种细菌有关，包括阿克曼杆菌、粪杆菌、梭状芽胞杆菌、双歧杆菌。都是以代谢物方式增强免疫疗法。化疗：无论体外实验还是在小鼠中，化疗药物成功治疗肿瘤都与共生微生物相关。大肠杆菌   能够调节吉西他滨、CB1954疗效；奥沙利铂、环磷酰胺对无菌小鼠的肿瘤治疗效果差，使用抗生素也会减弱。化疗药物造成肠道屏障破坏，使肠道共生菌移位到次级淋巴器官并诱导该处肿瘤杀伤，使用抗生素会阻止共生菌移位和T细胞极化，影响这种作用。放疗：放疗导致肠道微生物群失调，共生   双歧杆菌、粪杆菌、梭状芽胞杆菌   丰度降低，   类杆菌、肠球杆菌   丰度升高。以微生物组为靶向进行肿瘤治疗微生物组被称为人类的第二基因组，与人类生理活动关系密切，并且更容易被调节。对微生物组的干预措施，可以演变成肿瘤及其并发症的治疗方式。微生物组移植部分对ICI治疗无效的小鼠，接受ICI有效小鼠、甚至健康小鼠粪便微生物组移植（FMT）后能够产生良好免疫应答。最近两项临床试验中，黑色素瘤患者接受FMT后表现出良好的肿瘤治疗效果。益生菌、后生元乳酸杆菌、双歧杆菌可以减少结直肠癌小鼠肿瘤进展、复发。后生元（postbitics）是益生菌的菌体和代谢产物制剂，只需以表面方式进行给药（不限于胃肠道），可以广泛应用于各种商品（如果汁、面包），且具有多种优点。饮食调节通过调节饮食，将微生物组重塑成为健康状态。主要目标是减少高脂、高盐、高糖的“西方化”饮食结构，增加高纤维食物占比。抗生素抗生素会无差别杀伤所有微生物组，因此用于根除癌症的作用有限。滥用会导致不良反应，使耐药菌出现反而对疾病治疗产生更差的影响。能够针对性消除促癌微生物才是使用抗生素的关键。靶向TME微生物细菌能够浸润到TME中，肿瘤特异性靶向微生物组是目前的关键技术问题。噬菌体使用噬菌体制剂能够针对性根除促癌共生微生物，同时对周围微生物组的影响最小。工程微生物将细菌变成为“肿瘤内生物反应器”，使其作为定植的一部分，向细胞持续性递送药物。小结共生微生物及其代谢产物在局部和全身影响宿主，参与人体生理活动与疾病发展。其数量庞大，盲目进行给药极易带来更严重的不良后果。并且由于微生物组的个体差异，需要制作精准药物制剂，采取个性化性治疗。参考资料Cullin N et al. Microbiome and cancer. Cancer Cell. 2021 Oct 11;39(10):1317-1341Sepich-Poore GD et al. The microbiome and human cancer. Science. 2021 Mar 26;371(6536):eabc4552. Feizi H et al. Postbiotics versus probiotics in early-onset colorectal cancer. Crit Rev Food Sci Nutr. 2022 Oct 17:1-10.
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