2018年开年，《Science》同日上线了两项微生物与肿瘤相关性研究的文章，两篇文章都揭示了人体肠道微生物对PD-1/PD-L1免疫疗法的影响。
从2015年至今，《Science》已陆续发表的第五篇肠道微生物影响肿瘤免疫治疗研究文章。五篇重磅连起来，几乎坐实了肿瘤免疫疗法与肠道微生物的相关性。
2018年1月9日《Science》封面
近年来微生物组学相关研究成果丰硕，除了肿瘤，多项研究都表明了人体共生微生物与人体神经性疾病、免疫性疾病、代谢性疾病等都存在相关性。
微生物组学研究的兴起，似乎为人类对疾病的认知打开了另一扇大门。在前一阵结束的2018 年JP摩根大会上，比尔盖茨也提到了微生物组学研究之于人体健康的重要性。
2017年我国“十三五”计划中重点提到了微生物组学研究，并将其列入了需要突破的前沿技术。随着科学研究成果的不断涌现，国内相关的创业公司也随着出现。
从行业动态来看，微生物组学相关产业的崛起似乎正在酝酿着一场医疗健康行业的革命。但纵观行业现状，微生物组学相关的商业化产品却非常少，无论是2B的科研检测、还是2C的健康管理产品，产品非常少，市场接受程度更不高。
既然前沿研究火热，这个学科也充满前景，为什么商业化产品却少之又少呢？微生物组学商业化遇到了什么样的挑战？
1 微生物如何影响人体健康
遗传表征由遗传因素和外在环境决定。除了皮肤表面，与人体健康关联最大的外环境是肠道微环境。在生命早期，人体微生物就开始参与免疫系统的成熟与正常耐受的建立，也在神经系统发育等方面发挥着至关重要的作用。
于此同时，肠道中的细菌也在人体消化吸收过程中起着重要作用。肠道是食物、药物代谢吸收的主要场所。药物和食物在通过肠道消化吸收后，通过人体血液循环到达全身。
目前研究认为，进入人体血液的小分子可能约有三分之一的物质是由肠道菌群产生，这些物质这些产物在机体免疫、代谢等重要过程中发挥着作用。
“因此，从某种程度上来说，肠道相当于免疫系统的发动机源头，可以影响人体的整个健康。”热心肠生物技术研究院创始人蓝灿辉告诉动脉网。
而在肠道的消化过程中，除了人体自身的蛋白酶以外，微生物以及微生物的代谢产物也影响着肠道吸收。
比如说人吃了不健康的食物、或者说抗生素类的药物，整个肠道生态系统都可能会遭到破坏，免疫系统也会受到影响。这些影响会通过循环系统介质（比如血液、淋巴液）对全身产生影响。再比如说一些营养物质，如鸡蛋中存在的卵磷脂、红肉中存在的胆碱等，这些物质会被肠道菌群代谢成促进血栓的物质。
“不仅如此，这些代谢产物还可能通过肠脑轴影响到神经系统与神经细胞的一些功能，从而跟神经性疾病产生关联。”人和未来CTO宋卓表示。
从免疫角度来说，体黏膜免疫响应可能有70%是在肠道发生。肠道也是建立免疫耐受的最重要人体器官。一定量的微生物可以训练免疫系统，促进正常的免疫应答和免疫耐受机制建立
“从理论上讲，肠道微生物与人体的免疫性疾病，比如过敏、类风湿性关节炎、1型糖尿病、哮喘甚至肿瘤等都有关联。”蓝灿辉表示。
从代谢和免疫角度来说，肠道微生物在某种程度上跟人体的各种疾病都是相关联的。越来越多的科学家正在努力研究更多关于肠道细菌（包括一些特定的菌株）如何影响人体健康，以及肠道菌群在众多疾病中发挥着怎样的作用。
“我们有理由相信随着研究的深入，微生物与人体健康的关系会更加明朗。”锐翌生物创始人兼CEO秦楠认为。
2 各国的微生物组学计划
人类基因组计划的完成，使得人类对自己的遗传图谱有了初步的认识。但还是那句话，外在形态由遗传因素和外在环境共同决定，要想更好的理解遗传机制，除了内在因素，还需要对外在因素进行了解。
自2003年人体基因组计划宣告完成起，微生物组计划就随之提上了研讨日程。最早的要追溯到2007年，美国在这一年提出了人类微生物组计划。
这个项目叫做人类微生物组计划（The Human Microbiome Project，HMP）。HMP由NIH发起，从名字来看，似乎有点对标人类基因组计划的意思。这项计划与2007年立项，2008年正式启动，2013年正式完成。
HMP共计耗资1.2亿美元，对300个志愿者全身各个部位微生物进行了测序，破解了3000中微生物的全基因组。通过人类微生物组计划，人类初步建立了人体共生微生物的参考数据库。
2008年，欧盟也随之发起了一项宏伟计划。计划的名字叫做人体肠道宏基因组计划（Metagenomics of the Human Intestinal Tract，MetaHIT），是由欧盟第七框架计划(FP7)资助的子项目之一。该计划致力于建立人肠道微生物基因与人体健康和疾病的关系，这也是与人类微生物组计划最大的区别之一。
人类肠道宏基因组计划于2008年1月1日启动，截至到2012年6月30日，总计投资2200万欧元，确定了肠道微生物的330 万个基因，提出了3 种肠型的概念。
与人类微生物组计划不同，人类肠道宏基因组计划并非由一个国家完成，而是由8个国家、14个机构共同参与。
同时，该计划也是中国微生物组学研究的起点，华大基因参与了非常多的测序工作。此外，以王俊为代表的青年科学家通过研究的大数据也发现了一些规律，成果陆续发表在《Nature》等顶级杂志上。
这两个计划是肠道菌群研究的开山鼻祖，此后美国、巴西等国陆续开展了国家微生物组计划。虽然此前已经有一些相关的研究，但真正引爆行业，还要从这两个计划开始。
3 中国微生物组学的发展现状
华大基因参与的MetaHIT是中国较早的微生物组学研究参与记录，这次计划也是二代测序技术首次被大规模应用于微生物组学测序。
蓝灿辉在一篇文章中曾提到：欧盟启动MetaHIT的时候，最初只是单纯的在测序上进行合作。但不得不佩服中国这批青年科学家的聪明才智，王俊、覃俊杰等人认为测序数据大有可挖掘之处，很快深入参与了MetaHIT。
除了2010年公布330万个基因的文章，2012和2013年，有华大基因支撑的MetaHIT又在《自然》杂志发表了糖尿病、肥胖与肠道菌群相关的文章；2014年，以华大基因为主的团队还在《Nature Biotechnology》上发文章，将宏基因组参考基因集补充到接近988万个；2016年11月，华大基因的团队又在《Cell System》杂志上发表文章，将这个数字刷新到了1140万！
遗憾的是，华大基因虽然持续在做宏基因组测序相关事业，但有很长时间没有再发起和参与重大微生物组研究项目，也暂时没有类似于NIPT产品的研发推进工作。
随后，随着国际上微生物组技术基础研究越来越深入，一些嗅觉灵敏的创业者开始进入到这个行业中来。
华大基因、诺禾致源等企业在早期开始了相关的科研测序。2014年，赵柏闻离开华大基因成立了量化健康，中国第一家专注于个体微生物组领域的生物技术公司成立，同期创立的还有上海的锐翌基因、深圳的谱元科技等。而后，微生物组学的科学研究和转化研究日益升温，也吸引了一些原本从事其他测序服务的公司进入到这一行业。
基于人体的基因测序技术往往只是单次检测，但基于微生物的基因测序技术却是一个多次伴随检测的过程，毕竟人体微生物并不是一成不变的。
“同时，人体共生微生物组能够被人为干预，这有利于开发相关的技术及商业应用。”宋卓表示。
微生物的产业链是很长的，不仅仅局限在属性评估的测序环节，还有下游产业， 比如保健品市场。“微生物组产品布局是非常多元化的，相信这也是吸引众多企业纷纷进入的原因。”秦楠表示。
4 几种产品形态
讲到微生物测序的产品形态，不得不提到美国uBiome公司。
秦楠介绍到，uBiome公司qixia的SmartGutTM是世界上第一个提供基于测序的临床微生物组检测产品。它可以检测肠道特定的感染情况和不同疾病状态下有益菌、有害菌含量，如炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）、甚至肥胖和糖尿病。
另一款产品SmartJaneTM是首个能同时检查多种疾病（包括HPV，性传播感染等）的女性阴道筛查的检测试剂盒，可以评估影响宫颈炎、特发性不孕、盆腔炎、细菌性阴道炎的阴道菌群平衡状态。
其他的微生物组检测公司也各有卖点，美国的AOBiome公司业务侧重点则是在皮肤菌群检测与痤疮治疗的相关研究；以色列的DayTwo公司的肠道菌群研究侧重点在于血糖控制。
在国内市场，这些商业化产品大致可分为两类：
一类是偏向临床应用的严肃医学产品；另一类则是偏向大健康的健康管理类产品。
“微生物组学的严肃医学市场目前主要是在医院科研方面的应用。”量化健康创始人兼CEO赵柏闻表示。
在二代测序技术被用于微生物测序之前，关于微生物组学的研究上仅停留在单菌和定性层面，对微生物检测的认知也仅仅停留在感染性疾病上。二代测序技术实现了多菌检测和定量分析，许多曾经认为与人体共生微生物不存在关联的疾病（如糖尿病、抑郁症等等）都显示出了与其的相关性。
“究竟还有哪些疾病与微生物有关，微生物影响人体健康的作用机制是什么？随着二代测序应用到微生物测序中，这些问题被重新提出，重新思考。”赵柏闻谈到。
同样，二代测序技术也使得临床专家、科研人员有了更好的技术和渠道去探寻微生物与人体健康的奥秘。毫无疑问，二代测序技术也刺激的微生物组学的崛起。
严肃医学的产品其实有一部分在应用，比如说大肠癌的筛查，其中就有关于微生物的检测技术。但如果要想在微生物组学临床诞生第二个NIPT，还需要监管和前沿技术的配合。
健康管理类产品是目前相对热门的方向，部分企业会选择与保健品公司，以“肠道微生物检测+益生菌/益生元”的形式推出产品。这些产品的商业模式主要以2C或者B2B2C为主，用户通过肠道微生物检测了解肠道微生物组织，并根据报告补充相应的益生菌，从而达到体重管理或者慢病管理等目的。
目前来看，健康管理类产品商业化的脚步要更快一些，这或许也借势于保健行业的东风（测序公司也要警惕被沦为益生元企业的营销工具）。
“但这些产品的落地时间也非常短，究竟用户如何接受，还需要市场的反馈。”秦楠透露。
除此之外，尽管前沿基础研究表明微生物在各个疾病领域都有影响，但目前尚未有其他产品形式出现。
5 微生物组学的未来可能
现有研究表明，人体共生微生物与人体健康息息相关；反过来，人体共生微生物的组成也能够反映人体的健康状况。通过这样的理论，未来微生物组学之于人体健康的应用大致可分为三类。
第一类是如同血液检测一样，将菌群当作身体本身的检测指标，为疾病的诊断及预测提供可能性。
第二类是应用菌群对人体代谢和免疫的关系，以菌群为靶点，通过对菌群的调控来达到辅助治疗的效果。
2017年11月2日，《Science》期刊同日上线两项重磅研究：来自两个研究团队通过对接受过PD-1抑制剂治疗的不同癌症类型的患者进行大规模分析，证明了肠道微生物在免疫治疗中确实起着决定性作用。
小鼠实验表明，粪菌移植或可以改善原本对PD-1不敏感个体的治疗效果。这就是很典型的一个例子。
第三类是基于前两类的理论，直接把菌群当作药物来使用。
“目前可以补充人体所缺乏的益生菌，未来还可能通过噬菌体定向消灭肠道中的有害细菌。”宋卓提到。
现代医学的一些治疗方案本身对人体微生物就有很大的影响，比如化疗、抗生素、骨髓移植等。“尽管现在这方面的研究还不够，但明确的是这些操作会给菌群造成不损伤。”赵柏闻表示，“这些损伤是很难自然逆转的，通过人工干预能够起到调节作用。”
“我自己比较看好在临床上的应用，比如说PD-1/PD-L1这一类的个体化疗法。”蓝灿辉表示，“企业可以跟医生做一些研究，开发配套的试剂盒和辅助诊断产品。”
比如已经有研究表明胃部幽门螺杆菌能够促进胃癌的发生，如果哪家公司能够在临床重大疾病领域取得突破，是有可能非常快速的占领市场空间。
“另外通过一些人工智能的算法，去为不同患者搭配不同的饮食和药物组合也是一个很好的方向。”蓝灿辉表示，“测序公司还需要投入一点时间和资金跟医生去做协调。”
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