性激素在非生殖器官中的作用：生殖能力适应性与肠道疾病之间的较量

性别二态性（Sexual dimorphism）产生于男性和女性细胞的遗传差异以及全身激素的差异【1-3】。但是目前关于性激素是如何影响非生殖器官的还知之甚少。但鉴于许多疾病的发病率存在性别差异，说明性别二态性与人类健康高度相关【4】。为了解决这一问题，2020年7月8日，德国癌症研究中心Bruce A. Edgar研究组与Aurelio A. Teleman研究组合作发文题为Fitness trade-offs incurred by ovary-to-gut steroid signalling in Drosophila，发现果蝇卵巢来源的类固醇激素信号促进交配后得雌性肠道生长并提高其生殖能力，但是同时也会使得雌性对于年龄依赖的肠道发育异常和肿瘤产生更加敏感，因而存在降低寿命的可能性。为了揭开性激素信号通路在非性器官中的功能，作者们使用果蝇中一种主要的类固醇激素蜕皮激素（Ecdysone, 20HE）进行研究。在果蝇幼虫发育阶段，20HE调节蜕皮过程、形态发生以及性成熟过程；在果蝇成体中，交配之后雌性果蝇中的卵巢会产生20HE，因而雌性中20HE的水平更高一些【3,5,6】。20HE在成体神经系统和生殖系统中发挥重要的功能，同时对于果蝇的代谢过程以及寿命有着非常重要的影响【3,7】，但是其在果蝇肠道中的功能还未见研究。果蝇肠道干细胞(Intestinal stem cells, ISCs)在雌性中比雄性更容易增殖，而雌性更容易出现年龄依赖性肠道发育不良和肠道肿瘤【2】。交配之后的雌性比处女蝇ISC分裂更多，这提示性激素可能会对肠道干细胞的增殖能力具有一定的影响。因此，作者们想知道20HE是否会影响肠道干细胞的增殖能力。通过体外饲喂处女蝇5mM 20HE，作者们发现ISC分裂被强烈地诱导发生，而这一效应并不依赖于肠道干细胞的性别身份。使用不同的报告基因，作者们证明外源加入的20HE可以促进中肠肠道干细胞、祖细胞EB（Enteroblasts）以及分化后具有吸收能力的细胞EC（Enterocytes）中EcR-Usp信号通路。20HE处理后会引发两次持续的ISC分裂波。在细胞特异性Gal4 drivers的作用下，作者们发现20HE饲喂后第一波ISC分裂只在ISC中需要EcR，但是在随后的16h出的分裂波部分依赖祖细胞EBs中的EcR。但是这两波分裂均不需要ECs中的EcR。另外作者们还发现，相对于EcR-B，EcR-A对于20HE诱导的肠道干细胞的分裂更关键。进一步地，作者们希望探究20HE参与的肠道干细胞激活是否涉及到Upd-Jak-Stat或者Egfr-ERK信号通路，这两种信号通路都被报道在应激胁迫的情况下激活ISCs【8,9】。作者们发现最初ISC分裂是通过EcR激活的，同时需要Egfr与Rho；而靠后的ISC分裂则部分依赖于EBs和ECs产生的细胞因子，这可能也是对第一波细胞分裂带来的胁迫的响应。交配后的雌果蝇会比处女蝇或者雄果蝇产生更多的蜕皮激素，因此作者们想知道20HE是否肠道中的性别特异性差异产生的原因。长时间将雄果蝇暴露在20HE的处理之下会使其表型类似于交配后雌果蝇的情况：ISC细胞分裂增加、应激反应、肠道表皮细胞周转以及肠道尺寸增加。但是雌性化的雄果蝇肠道干细胞并不会出现这些效应，说明20HE的作用独立于遗传性别决定。通过剂量响应检测，作者们发现使用1mM的20HE饲喂处女蝇可以激活类似于交配产生的EcR靶标激活以及肠道干细胞的分裂。因此，进一步地，作者们想检测内源的、交配诱导产生的20HE是否会激活ISCs。作者们发现内源交配诱导产生的20HE的确也增加ISC的分裂、促进肠道尺寸增大同时激活EcR的靶标蛋白。说明在内源20HE增加的水平下，这些表型都是正常生理条件下会发生的反应。而20HE依赖的肠道重塑过程可以最大化雌性生殖过程的适应性。为了更好的理解蜕皮激素是如何激活ISC的，作者们对两个EcR的靶标核受体Eip75B以及转录因子Broad进行检测。在20HE处理或者交配过程后，肠道中Eip75B与broad mRNA水平显著升高，但是肠道干细胞克隆的生长只依赖于Eip75B，说明Eip75B是最关键的效应子。过表达Eip75B足以促进ISC的分裂以及肠道上皮的周转。Eip75B结合到DNA上抑制靶标基因，也会结合到核受体Hr3上抑制Hr3介导的转录激活10。作者们发现，Eip75B、Broad与Hr3整合包括20HE在内的信号控制肠道干细胞的增殖。随着雌果蝇年龄的增长，它们会经历进行性肠道发育不良、ISCs过度增殖和错误分化，导致微生物群负荷失调、屏障破坏和寿命缩短11。年龄依赖的肠道失调更倾向于出现在雌果蝇之中。作者们发现年龄依赖的肠道失调会由卵巢产生的20HE加强，这也就揭示了为何会出现性别差异。另外，作者们还发现20HE会促进ISC/EB特异性Notch敲低后引发的肿瘤在交配后的雌性而非处女蝇或者雄性中产生。这些结果都说明，交配依赖的、卵巢产生的20HE会刺激肠道尺寸的改变使得雌果蝇生殖能力适应性最大化，但同时会使得雌果蝇对肠道发育异常和肿瘤更加敏感。总的来说，Edgar研究组与Teleman研究组的工作发现了蜕皮激素等性激素在非生殖器官中的作用，同时发现了当器官间信号改变干细胞行为以优化器官大小时，就会出现适应度特征的交换：交配后的雌果蝇以年龄依赖的肠道发育异常和肿瘤易感性的代价来换取生殖能力适应的最大化。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-020-2462-y
（责任编辑：tqh）