宁永忠 北京大学第三医院
折点是业界的焦点。
简单的说，折点就是药物浓度——通过它确定微生物对抗微生物药物的敏感性，进而把微生物分群。目前通用的分类包括耐药、敏感（和耐药相对应的敏感、不存在耐药而仅仅敏感的情况）、中介、剂量依赖敏感。简单而言，如果只有敏感和耐药则是最理想的，简洁容易理解。不过一分为三或更多，也是学科发展的必然。
一、折点随着时间、空间、感染部位、确立机构的不同而不同
时间体现了微生物的变异和进化。既有自然的耐药性点突变，也有直接获得耐药基因后的质变。比如细菌学领域美国的CLSI标准，每年都会更新，体现了时间向量的影响。
微生物的敏感性有地域差异。比如国内大肠埃希菌临床分离株对氟喹诺酮类的耐药率，与北美相比，高很多。因为地域差异，所以不仅仅有美国标准，也有欧洲标准。这一点也昭示我们，中国大陆地区需要自己的折点体系。
感染部位：目前CLSI对青霉素——肺炎链球菌折点，分为脑膜炎、非脑膜炎、口服药物三种情况，即是部位不同导致差异的显例。不过大多数药物，目前还只有基于血药浓度的折点。对于血药浓度和感染部位浓度差异很大的情况而言，显然按部位分立折点是必须的。这也是未来发展方向之一。
确立机构不同，折点会有不同。欧美间的折点有差异，而即便是美国CLSI折点和美国FDA折点也会有不同（CLSI折点是每年修正，更新快；FDA折点调整较慢，需要药物开发机构提交申请才可进行）。形成差异的原因很多。如果没有时间变化等第三方因素影响，这些折点不会有特别大的不同。因为它们最终都要接受临床效果的检验，而临床治疗与确立机构没有关系。反之，如果差别特别大，那一定存在值得专业探讨的原因。
二、折点有不同的确立方式
专业角度看，折点确立方式不同，会导致标准的不同。理想情况下不同方式确立的折点应该完全一致，现实则会有差异。
折点确立的历史，体现了折点确立方式的变化发展。1975年美国CLSI最先确立折点，此时仅仅考虑了微生物的分布（流行病学分布）。1994年CLSI发布第一版折点确立指南M23-A，强调了与临床结局一致的重要性。折点解释结果必须和临床效果有相关性。从临床角度看，应该说这是永恒的评价标准——类似“金标准”。后续版本指南中，CLSI进一步增加了PK-PD参数。2015年，CLSI正在制定最新版本M23-A4，预期折点的确立方法会有进一步的发展。目前的折点确立方式包括流行病学（epidemiology）折点、药物代谢动力学——药效学（pharmacokinetic-pharmacodynamic，PK-PD）折点、临床折点。最终折点是折点制定组织综合考虑以上三种折点确立方式综合而成。
1. 流行病学折点
观察某菌种分离株的MIC分布。可以按野生株、临床分离株进一步细分。如果MIC分布可以将微生物分为2群，则低MIC群相对更敏感。如果高MIC群远高于血药浓度，则可认为耐药。流行病学折点的时间连续测定，能很好的体现耐药性的演变，能有效地识别耐药亚群的出现。
2. PK-PD折点
PD的进展无疑是抗感染治疗学领域最激动人心的变化，也给微生物学折点确立带来了新的角度和方法。通过PK-PD参数，可以将抗微生物药物分为时间依赖型、浓度依赖型、带有长后效应的时间依赖型三类。而各自达标概率的设定，也确立了PK-PD折点。对时间依赖型抗生素，比如头孢菌素——肺炎链球菌，高于MIC浓度的时间间隔（T>MIC）高于50%时，临床成功率会很高，是为敏感。对青霉素——肺炎链球菌，为30%-40%。而浓度依赖型抗生素，氟喹诺酮类——革兰阳性细菌AUC:MIC=30时，临床疗效可以预期，即为敏感。对氟喹诺酮类——革兰阴性菌，参数为AUC:MIC=100。PK-PD折点需要考虑的几点信息：①PK数据如果通过血药浓度获得，则必须考虑感染部位药物浓度与血药浓度的差异。②PK-PD数据多数源自动物试验，少数源自人体。如果某药物的参数完全源自动物试验，则必须考虑与人体的差异。③PD数据一般通过蒙特卡洛模拟由小样本结果推为大样本数据。其中的个体差异需要考虑。④因为该折点与达标概率有关，所以达标概率的设定会影响折点确立。一般性感染达标概率可以低一些，而致命性感染达标概率肯定要高。因此折点相应不同。⑤与流行病学折点一样，PK-PD折点也必须接受临床疗效一致性这一标准的检验。
PK-PD折点会继续深入发展。逻辑推理一下，动物和人的数据，是否可以分别讨论？达标概率的设定，是否可以更科学一些？……
3. 临床折点
临床实验室对折点体系的确立和实用，就是为临床治疗提供服务的。如果折点与临床结局（outcome）没有相关性，那折点只是海市蜃楼。该折点来源于感染患者的前瞻性临床研究。从临床角度看，这个折点非常好理解。简单而言，把同一菌种同一部位感染（首先是血流感染）使用同一药物同一剂量和给药方式进行治疗的情况汇总，把MIC的分布按治疗结局成功和失败进行分群，MIC临界值很容易确定。如果实际情况这么简单，那几乎不需要其他折点。而实际情况首先难在临床治疗结局的确定。多数情况下，临床疗效判断有明确的细节标准（临床标准和微生物学标准）。不过抗感染治疗结局的干扰因素很多，在患者基础性疾病复杂、表现危重的情况下，治疗失败可能不是抗微生物药物的原因。而且结局是一个整体性参数，相对比较粗糙。
此外，影响结局的因素复杂性还体现在，微生物角度：①多微生物感染；②耐药性不均一。药物角度：①感染部位浓度，包括峰值、时间变化；②联合治疗的情况。这些因素的交叉作用过于复杂，给综合治疗结局判断带来了不确定性，进而影响临床折点的确立。其他折点确立方式因此有了存在必要性。其他折点是对临床折点的必要补充，也必然接受临床折点的检验。
体外实验要接受体内疗效检验的最好例子是棘白菌素。因为棘白菌素体外药敏实验结果和临床疗效之间相关性不好，所以其药敏实验一直无法实用。
90-60规则：目前的折点体系对敏感结果而言，整体上比较理想，能够预测90%的治疗成功。而耐药情况下，只能预测40%的治疗失败，显然难以满足专业要求。这个规则既有利于加深我们对折点体系难度的理解，也有利于实际解释——群体层面和个体层面都可以应用。
4. 纸片扩散法折点的确立和纸片扩散法与稀释法的相关性
思路和影响因素类似，兹不赘述。
三、折点相关的其他信息
指示药物：如果一类药物的作用机制非常相似，则选择其中具有代表性的药物，通过其折点进行的结果解释对其他药物效果有指示性。当然这是需要临床验证的。该方式的优点是举一反三，节约资源。不足是需要临床知晓指示的范围和方向。
天然耐药：从流行病学折点看，如果野生株MIC分布远高于某药物能够达到的血药浓度上限，则为天然耐药。
耐药性变迁：MIC的变化、折点的漂移都体现了耐药性的变迁。
四、折点的价值
自然现象的研究：耐药现象是自然存在。耐药性的研究、折点的确立，有利于我们深入理解自然的耐药现象。这是折点的科学意义（研究意义）。
生态学：基因的移动不是单个基因单独的行为，就像人过河一样，基因的移动需要一条船——载体。而载体的移动会同时带动多个基因转移。这样因为人类所用药物压力导致的耐药基因转移，会关联很多基因的同步移动。这种移动在改变基因生态的同时，会进而改变微生态和宏观生态。这是耐药研究的生态学意义。
临床意义：折点的临床意义即确定敏感性。因此折点的临床意义和药物敏感性的临床意义有交叉性。具体包括预测新药疗效、确定经验治疗选择、确定靶向治疗选择、预测具体患者的疗效、治疗失败分析等。临床意义对临床实验室而言是此中关键。
1. 预测新药疗效
药敏实验几乎存在于药物开发、上市的全过程。发现一个新化合物，首先在体外对系列微生物进行测试，看是否有活性。临床试验时，要测量药物分布、药效与微生物MIC的关系。目前美国FDA要求提交新药数据时，折点和耐药性数据是其中之一。经过FDA验证，药物上市后，这个折点就是FDA折点的基础。
2. 确定经验治疗选择
对具体患者而言，经验治疗本身考虑的是感染部位、严重程度、推测的病原谱和敏感谱。而推测的病原敏感谱，由之前分离病原的药敏试验数据累积而成。比如化脓性扁桃腺炎，经验治疗必须覆盖化脓链球菌。选药前，要知道该菌之前在当地分离株的累积药敏数据。耐药率超过20%，不宜选用。
顺便澄清一个误区，经验治疗和实验室分离细菌的速度无关。经常有错误观念认为，实验室分离细菌需要24-72hr，严重影响经验治疗。事实上经验治疗和实验室分离菌株无关。只要保证经验治疗前留取合适的标本送检即可。
3. 确定靶向治疗选择
多数患者靶向治疗前有经验治疗。如果没有经验治疗，或者经验治疗药物需要调整，则靶向治疗药物选择的起点是药敏试验中敏感的，或相对敏感的药物。比如假体关节感染。假体关节感染一般不进行经验治疗。先明确病原，之后选择药敏试验结果中敏感的药物，结合指南，进一步考虑药物PK参数、给药途径/方式、非专业因素（如药物供给、医保）等确定最终药物。再如老年患者CAP，经验治疗比如选用头孢曲松联合或不联合莫西沙星。而如果明确病原是新型隐球菌后，则停止抗细菌药物，选择新型隐球菌药敏试验敏感的药物进行靶向治疗。
4. 预测具体患者的疗效
如果患者病原已知，药敏试验结果已知，则在用药物的疗效可以预测。主要根据是已有治疗效果评估、90-60规则。治疗效果评估尤其是经验治疗效果评估是临床的薄弱环节，包括评估不规律、不客观、不充分，病例记录不全等。
5. 治疗失败分析
这是抗感染治疗学最具挑战性的话题之一。在抗微生物药物治疗失败的分析中，耐药是必须考虑的因素之一。而且有时恰恰是最主要原因。分析时，首先要确立失败，要有客观标准和衡量时限（足疗程），不能主观随意。第二要明确病原。不明确病原，无从知道耐药性，则耐药对治疗的影响无从判断。第三，在使用耐药药物的情况下（注意不是天然耐药），90-60规则提示患者还有好转的概率，不必然失败。
实际工作需要避免的误区：不是治疗失败却认为失败（比如一些疗程需要延长的情况，由于焦急难以等待，而认为失败）；失败分析时完全不考虑耐药性（比如乙型肝炎病毒感染）；或者不经分析，将所有失败都归结为耐药（比如幽门螺杆菌根治治疗的情况）。
五、超越折点
1. 局限性：药物因素（如血药浓度和感染部位浓度的不同）；微生物因素（如多微生物感染）；治疗中耐药等会导致折点与耐药性的解释出现困难，实用性会打折扣。
2. 人为设定，要考虑时间、地点、患者群变化导致的实用性改变。
3. 90-60规则告诉我们，耐药折点的价值比敏感折点小，适用时要灵活。泛耐药株无药可用时，报告耐药但相对敏感的药物可以考虑（注意文献依据和循证医学证据）。
4. 不要和天然耐药相混淆。
折点的实用性召唤着我们——必须完美进行相关实际工作。而折点的复杂性也预示着相关工作的难度。现实中，折点的多样性是现实的体现，虽然造成了我们的困惑，但也推动着我们进一步深入理解。未来的折点和折点体系，会更加完善。
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（责任编辑：陈雪礼）
