林某，35岁，女，LMP2015.6.1，G1P0，既往体健，家族史无特殊。早孕期超声检查未及明显异常，未规范产检，唐氏筛查、NT超声检查均未做。
孕22+3周就诊，考虑高龄因素，建议产前诊断。患者与家属拒绝，要求无创产前检测。当日抽取母体静脉血5ml送华大基因检测，同时预约胎儿三维彩超筛查。
检测结果：T21、T18、T13低风险。
补充报告：del(18p11.31p11.22, 1.98M)，提示18号染色体存在1.98M左右缺失（图1）。
图1. 胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13）检测染色体缺失/重复补充报告
图2. 18号染色体微缺失结果
孕24+2周，超声提示：
1. 仅可见单一心房，左右心室大小不对称，左心室明显缩小，室间隔上部回声连续性中断，宽约2.7mm，可见穿隔血流信号（图3）；
2. 胎儿双足姿势异常，双侧足后跟明显增厚并向后突出，似摇椅底足（图4）。
图3. 胎儿心脏发育异常 图4. 胎儿双足姿势异常
孕24+5周，征得患者及家属意见后行脐血穿刺。
核型分析结果：阴性。
基因芯片分析结果：del(18p11.31p11.22, 2.20M)，提示18号染色体长臂有2.2M的缺失（图5），与华大基因的无创产前检测结果吻合。
图5. 脐血基因芯片检测结果
母体白细胞测序分析，结果：阴性（图6），排除母体染色体异常。
图6. 母体白细胞测序结果
讨论
1. 兼顾国际权威指南和临床实际需求。
2015年5月，国际产前诊断学会（ISPD）发表声明指出，当cfDNA筛查扩展至微缺失与微重复综合征或者其他罕见非整倍体时，检测应限定于有重要临床意义的或者界定清晰的严重疾病。对所筛查的每种疾病，其检出率（即灵敏度）、假阳性率、以及阳性检测结果的临床意义等，应有明确估计。
2015年6月，美国妇产科医师学会（ACOG）联合母胎医学学会发表声明指出，不应将微缺失综合征纳入常规的cfDNA筛查。由此见，相比ISPD，ACOG对于将cfDNA用于微缺失综合征检测，持更加谨慎的态度。
欧洲人类遗传协会(ESHG)和美国人类遗传学协会(ASHG)也发表联合声明指出，目前尚不推荐扩大NIPT检测适应证，对于额外发现，应有明确的应对政策，同时也应考虑受检者接受这些额外信息的意愿，对于未来产前筛查胎儿异常检测的适用范围，急需开展专业性和社会性讨论。
鉴于此，华大基因对于检出的各类染色体缺失/重复异常以补充信息的形式提示，这样做既考虑了国际上的专业指南意见，又考虑了临床实际需求，是合理的处理方式。
2. 华大基因一直在积累数据与经验。
华大基因于2013年在行业内率先将NIPT技术应用于染色体缺失/重复综合征临床检测。截至2016年5月23日，华大基因已完成115万例无创产前检测，共检出1463例染色体缺失/重复异常，其中25例既有缺失，又有重复。目前积累的数据与经验，对该技术的发展具有重要的指导作用。
迄今为止，华大基因通过NIPT技术检出的染色体缺失/重复中，>10 M的缺失/重复占41%，5-10M的缺失/重复占19%，<5M的缺失/重复占40%。在检测精度方面，华大基因目前可以检出小至2M的染色体缺失。由于验证方法要求高，很多无创产前检测高风险的胎儿未能最终获得诊断，目前积累的数据还不够多。NIPT在检测胎儿染色体微缺失微重复时的阳性预测值较高，但还需要更多的时间来确定其阴性预测值。 3. 扩大NIPT的检测范围是该技术的发展趋势。 6月30日，一项发表在Nature子刊《Genetics in Medicine》中的研究结果表明，NIPT扩大检测范围具有实际意义（图7）。这项研究发现，6388例样本中，将近四分之一（258例）存在染色体异常（检测结果为高风险），其中包括199例常见的染色体三体、53例性染色体异常、50例罕见的染色体三体和36例染色体缺失/重复，其余6130例样本检测结果为低风险。 图7. 一项发表在Nature子刊《Genetics in Medicine》中的最新研究结果 在36名染色体缺失/重复异常受检者中，研究人员对11名进行了核型分析、Microarray和FISH分析，确诊了8例染色体缺失/重复异常，有3例假阳性。后期随访发现1例假阴性（4号染色体10Mb片段缺失）。 基于以上的检测数据，瑞士的研究人员认为：将基于胎儿游离DNA的NIPT产品的检测范围扩大（从常见染色体异常和性染色体异常扩展到其它染色体异常和缺失/重复异常）是有必要的，这也是该类产品未来的发展方向。 （责任编辑：zqg）
