马京梅 杨慧霞 北京大学第一医院
一、价值医学的临床意义
价值医学（value-based medicine）是指需评价医疗干预手段的优劣时，往往需要以患者的价值取向和实际付出的经济成本作为考量依据，并据此不断改进医疗实践，“价值”的体现是通过利用现有支出，最大限度地获取医疗干预有益结局。卫生经济学研究正是基于已有证据，兼顾经济效益和医疗价值，对可利用的资源提供高质量的医疗决策和有效公平的医疗服务，最大限度满足患者需求。评价指标包括成本效果分析、成本效益分析和成本效用分析，这些指标为“循证医学”提供重要依据。
二、产前筛查和产前诊断与价值医学
在临床应用中，制定医疗策略以减少出生缺陷，能够很好地诠释价值医学在医疗实践中的应用。我国作为人口大国，出生缺陷发生率约为5.6%，每年新增出生缺陷约90万例，其中，唐氏综合征（Down syndrome,DS）即21-三体综合征（trisomy 21，T21）成为了出生缺陷预防干预的主要问题。DS是最为常见的染色体异常，发生率约为1/1000，由于患者主要表现为严重智力障碍，但缺乏有效的治疗手段，存活率较高甚至存活期可达60岁以上，因而给社会和家庭带来巨大的经济负担。2006年研究表明，我国DS的疾病经济负担除患者的劳动损失、政府津贴外，同时还应考虑家庭成员失业、精神负担等多方面问题。因此，DS的产前二级预防一直受到政府、临床以及学术界的广泛关注。
DS产前筛查和诊断具体决策的制定需要时刻考虑价值医学，即通过对大范围人群采用经济简便的筛查策略筛选出DS的高危人群，再有针对地进一步采用费用相对高、风险相对大的确认诊断。在过去的10余年间，DS产前筛查手段不断发展，通过筛查发现高危人群，进行有针对性地侵入性产前诊断，能够避免“有创操作”所带来的流产风险，国内外广泛应用中孕期血清学或早孕期血清学联合超声指标筛查策略。研究表明，早孕期联合筛查策略能够提高T21检出率，同时可降低“假阳性率”；但影响该策略实际推广的原因之一在于，由于技术水平原因，早孕期超声指标检查的准确性存在较大差异，对超声操作者技术水平要求相对较高；而中孕期血清学筛查技术简单，费用低廉，流程简便。不论上述何种筛查方法，均基于人群中数据正态分布，根据个体多个指标估算DS发病风险，可能带来“假阴性或假阳性”结果，部分DS胎儿由于筛查低风险，而未进行有创的全面准确的产前诊断；某些筛查高危结果，却没有进一步进行诊断性检查。提高检出率常常以提高假阳性率作为代价。由此可以看出，医疗行为具有特殊性和复杂性，在实践中某些价值，例如准确性、安全性、简便可行性等，相互存在矛盾，需要全面考虑，权衡取舍。
三、母体外周血胎儿游离核酸为基础的无创性产前检测（non-invasive prenatal testing，NIPT）与价值医学
最近两年来，新技术发展迅速，临床转化进而广泛应用于产前筛查和产前诊断，例如，基因芯片用于更为精细的全面染色体基因剂量缺失重复评估，在国外，也开始出现全外显子测序技术应用于产前诊断领域的零星报道，其中以NIPT用于产前筛查技术最获瞩目。
来自不同国家和地区的大量临床验证研究已经充分证实，NIPT能大幅提高T21、18、13异常的检出率的同时（检出率传统技术70%~90%对NIPT 99%），降低假阳性率（传统技术5%对NIPT 0.2%），因而减轻了产前诊断压力，同时有效地改善了孕期母儿健康管理。然而新技术应用初始难免成本较高，同时，NIPT如何与现有筛查模式结合仍然存在很多问题，引发了广泛的争论和思考。
3.1 NIPT融入现有筛查模式的比较
首先，产前筛查的模式包括多种可能：A.单纯中孕期血清学筛查。B.单纯血清学联合早孕期超声颈项透明层筛查（combined First Trimester Screening，cFTS）。C.早孕期联合筛查，结合中孕期筛查结果；而由于NIPT的出现，出现下列筛查模式。D.NIPT完全替代任何一种血清学相关筛查成为所有孕妇的一线筛查方法。E.进一步对人群细分，例如仅作为高龄孕妇的首选筛查方法。F.cFTS高危，再进行序贯NIPT，即作为二线筛查方法。G.cFTS结果为10%~20%极高危人群时，结合序贯NIPT。
选择上述模式时，需要明确不同筛查策略，不同角度的收益相互间各有侧重。仅从准确性等技术层面评价，当然是以NIPT作为一线筛查方法，DS筛查准确性可进一步提高，并降低筛查假阳性造成的侵入性诊断。但是，这一模式可能带来的经济学结果是，所有孕妇，而不仅限于高危人群，产前保健费用大幅提升。比利时的一项研究表明，如果将NIPT作为一线筛查策略，NIPT价格应从现有的373欧元减低至150欧元。同时，如果再缺乏相应的NIPT检查前后的咨询，或过度夸大NIPT的筛查范围和效果，临床医生和孕妇两方面都可能忽视其他进一步的必要检查。
传统筛查指标仍具有独特优势。近年来，国外研究不断证实早孕期对评估母胎健康的优越性。首先，常规早孕期筛查策略中采用的超声指标和孕妇血清学指标，对于其他遗传方面和胎儿结构功能方面异常有筛查价值，而获得进行侵入性产前诊断所获得全面的染色体评估机会；其次，有利于准确确定孕周和多胎妊娠的胎儿绒毛膜性；第三，早孕期血清学筛查指标可能与早产、子痫前期等妊娠期并发症相关，而提供潜在的干预预测指征。
基于上述原因，目前国外研究及国际学术指南均不建议将NIPT作为一线筛查策略，即在保留早孕期联合产前筛查模式前提下，发挥NIPT作用。
不同国家、不同学术组织根据不同立场和国情，给出相应的意见，包括美国妇产科医师协会（ACOG）指南、美国人类遗传学会（ASHG）/欧洲人类遗传学协会（ESHG）联合指南、国际腹膜透析协会（ISPD）指南等。2014年7月由我国杨慧霞教授参与的国际妇产科联盟（FIGO）制定的专家共识中，提出，由于早孕期联合筛查将年龄、血清学及超声指标联合，大大提高“高龄孕妇”T21的检出率，假阳性率降低，故作为一线筛查策略，而不必考虑孕妇年龄。继而可根据早孕期筛查结果给出后续选择，如果早孕期筛查风险度高于1∶100，则选择NIPT或产前诊断；1∶101~1∶2500，可选择NIPT；低于1∶2500，则无须进一步检查。我国卫计委在2014年底提出的指南类似于FIGO，不提倡将NIPT作为一线筛查方案，而作为其他血清学或影像学筛查结果为临界风险，即T21为1∶270~1∶1000之间，T18为1∶350~1∶1000时，产前诊断前的序贯筛查。
3.2 不同地区不同经济水平应用NIPT的影响
产前保健领域的成本效益分析的意义，一方面最大限度使经济条件存在差异的不同地区都能获得最优化的筛查策略，另一方面对于利用公共卫生资源，包括保险体系负担产前筛查诊断项目的国家来说，成本效益分析是新技术融入现有产前筛查诊断系统的重要依据。
NIPT的应用不同国家间乃至同一国家不同地区间也存在差异，例如来自美国不同地区6家临床中心的数据提示，在不同地区选择NIPT的孕妇年龄、NIPT指征构成、乃至后续是否选择有创性产前诊断均存在明显地域差异，因此，建议对于NIPT制定应用策略和评估时，应同时考虑上述地区间差异。同样，在我国，NIPT费用远远高于传统的筛查模式，随着社会飞速发展，在相当一部分地区，单纯NIPT费用甚至等同于直接侵入性产前诊断费用，而对于有经验的临床中心而言，以羊膜腔穿刺术为主的侵入性产前诊断，并发症并不多见，所谓“侵入性”仅仅相对“无创性产前检测”而言，而我国提出的NIPT应用规范将临床应用孕周定为12~26+6周，报告时间在15个工作日内，如果失败，应于10个工作日内告知，以便重复采血。因此，如果采用NIPT作为一线筛查方式，将会错过早孕期绒毛取材（CVS），甚至中孕期羊膜腔穿刺术的取材时限。
价值医学角度评价某种筛查方法常常采用两种变量：避免1例DS出生采用新筛查策略和既往筛查策略所需费用，以及采用新策略每额外减少的1例DS出生所需费用。因此，在临床应用NIPT新技术时，在现有条件下应仅仅作为一种选择，而绝非常规应用。
3.3 NIPT技术开展管理模式
国内外开展NIPT技术的模式与我国其他临床检验项目间也存在一定差异，由于该技术依赖于基于二代测序技术的技术平台，成本相对昂贵，因而出现了所谓“直接面向消费者”（direct-to-consumer，DTC）模式，通过生物技术公司间接提供，由该地区的分支机构或邮寄至中心机构进行检测。近年来发表了多篇以实验室应用NIPT的经验为内容的研究报道，尽管T21、18、13异常的检出率都非常近似，但对于临床应用同样重要的失败率和报告时间，几项研究间存在较大差异。来自商业公司的研究样本量6123~146958，NIPT失败率0.1%~6.4%，平均报告时间5.1~9.2个工作日。
由于产前筛查诊断的特殊性，近年来国内外开始关注医院开展NIPT项目的模式。我国也在继NIPT叫停后，通过国家审核评估NIPT试剂盒及颁布NIPT试点单位评估、室间质评等方式对NIPT临床应用加以管理。
综上所述，尽管NIPT作为一种极富前景的产前筛查技术，临床推广应用前不应仅限于证实3种非整倍体的产前筛查准确性。产前筛查的初衷正是从卫生经济学角度和患者价值医学的层面开展和推广，任何手段策略都有其特点和弊端，“无创性和准确性”仅仅相对而言，临床应用时仍应根据地区特点和孕妇的具体情况，给予适当的产前筛查和产前诊断的临床建议。
（责任编辑：陈雪礼）
