魏静远，张建中，吴继华，解放军306医院病理科
近年来，由于环境污染和人们生活方式的变化，以及工作和生活上的压力加剧，生活长期无律，越来越多的人群呈现出一种亚健康状态，各种疾病趁虚而入，世界癌症的发病率也显示逐年升高的趋势。癌症的遗传异质性、病灶转移性、个体差异性，给癌症的治疗带来了极大的困扰。
长期以来，对癌症确诊患者，尤其是晚期癌症患者，多采用放疗和化疗的治疗方案。但由于放疗和化疗不能主动识别癌细胞，针对性较差，在抑癌杀癌的过程中，对正常细胞也同样具有杀伤作用，使人体机能严重受损，在整个治疗过程中给病人带来极大痛苦。一些病人因无法承受长期的恶心、呕吐、腹泻、便秘等副作用，失去了生存的信心而抗拒继续治疗。多数患者好不容易熬过了多次放疗化疗，却依然面临着癌症复发的危险。近十年来，癌症的治疗取得了显著进展，尤其是是靶向药物的成功研究，给癌症患者带来了福音。
基因检测（即分子靶标检测）是以研究疾病发生、发展过程中细胞分子生物学上的差异为基础，筛选和鉴定与疾病密切相关的蛋白质、核酸等生物大分子作为药物作用的靶点，通过靶向给药实现有效的靶向治疗及个体化治疗。肿瘤分子靶标的出现使得靶标药物能够针对癌细胞本身进行治疗，不会对正常细胞产生重大伤害，缓解患者病痛的同时更带给他们生的希望。自肿瘤基因检测技术应用以来，治疗效果十分显著，得到了越来越多的癌症患者的认可，是极为有前途的个体化治疗方法。肿瘤分子靶标在癌症的个性化治疗中起到了极为重要的作用，目前科学家正在陆续发现这些分子靶标，已经发现并应用于临床的分子靶标药物逐渐增多，为众多癌症患者的治疗带来了希望。肿瘤治疗逐渐告别了局部治疗时代和化疗时代，正走向系统化治疗时代。
下面介绍几种当前已经应用于临床，技术十分成熟的肿瘤分子靶标及其靶向药物。
1.结直肠癌分子靶标
结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，占胃肠道肿瘤的第二位。数据显示，结直肠癌在我国肿瘤发病排位中已跃居第三，并且随着城市化进程和人口老龄化加剧，未来我国结直肠癌的发病率预计还将会继续上升，结直肠癌的防控形势十分严峻。大约60%的结直肠癌患者初诊时已是局部进展期或晚期，5年生存率仅5%~8%。靶向药物的出现为晚期肠癌的治疗带来了新希望，在化疗方案基础上联合靶向药物可以进一步延长患者的生存期，改善患者预后。目前已批准用于晚期肠癌的分子靶向药物包括：以血管内皮生长因子(VEGF)为靶点的单克隆抗体贝伐珠单抗和以表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)为靶点的单克隆抗体西妥昔单抗和帕尼单抗。另外KRAS基因突变影响抗EGFR制剂的疗效，因此将野生型KRAS基因也作为选择抗EGFR靶向药物治疗的分子标志物。
2.肺癌分子靶标
随着我国工业化进程的加快，带来的环境污染和空气质量的下降，使得肺癌成为目前我国及世界癌症患者死亡的首要原因，近二十年来我国肺癌的发病率处于较快上升趋势，至上世纪末上升至我国大城市居民死亡原因第一位，死亡率长期居各种恶性肿瘤之首。目前常用的临床分子靶向治疗有：针对表皮生长因子受体（EGFR）突变的小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）易瑞沙（吉非替尼，Iressa或ZD1839）、克唑替尼（Crizotinib）、特罗凯（厄洛替尼，erlotinib或OSI-774）和西妥昔单抗（IMC-C225，cetuximab）。这些单克隆抗体和小分子合成药物可以阻断EGFR介导的信号传导，从而抑制肿瘤细胞生长、生命周期延长、侵入周围组织，并促进肿瘤细胞凋亡。另外非小细胞肺癌患者中存在另一个重要的酪氨酸激酶抑制剂作用靶点棘皮动物微管结合蛋白4基因（EML4）与间变淋巴瘤激酶基因（ALK）的融合基因EML4-ALK，其阳性与EGFR-TKI耐药相关，因此它也是药物治疗的重要分子靶点。
3.乳腺癌分子靶标
乳腺癌如今已成为威胁女性健康的主要恶性肿瘤，从全球范围看，每年约有140万人被诊断为乳腺癌，并以每年0.2%～8%的幅度上升，是40～55岁女性的第一位死亡原因。目前应用于临床的乳腺癌分子靶标有雌激素受体（ER）、黄体酮受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER-2）等。乳腺癌中以HER2阳性乳腺癌最为凶险，因为相较其他种类的乳腺癌，HER2阳性乳腺癌恶性程度更高，更易复发和转移，且化疗效果差，愈后效果不理想。在给患者制定规范化和个体化的治疗方案之前，首先应当及时进行HER2检测，明确HER2基因状态，从而使治疗更加有效。目前应用于临床前或临床试验的部分靶标药物有：如赫赛汀、易瑞沙、贝伐单抗及COX-2抑制剂等。
据估计人类基因中可进行药物靶向治疗的分子靶标应该有3000-5000个，而当前比较成熟的靶标仅500个左右。因此，分子靶标药物的研究不仅是必须的，而且有很大的研究探索空间。随着肿瘤靶向治疗耐药性的出现，单一的靶向药很难治愈肿瘤，任何针对单一基因的靶向药都很难治疗晚期肿瘤，因此充分利用有效的肿瘤分子靶标发现和功能研究验证技术，找出重大疾病治疗药物的众多关键靶分子，制定有效的系统化治疗方案，从而使更多癌症患者受益。
（责任编辑：陈雪礼）
