导语：人类白细胞抗原是人体最复杂的遗传标记系统，其产物表达在细胞表面，参与抗原之间的相互呈递，从而诱导体内的免疫应答。HLA家族与人体内很多疾病密切相关，其中B27等位基因与强直性脊柱炎（AS）呈高度相关性。AS属于自身免疫疾病，发病机理不明，患者确诊时大部分达到疾病晚期且无特效药治疗。因此，检测HLA-B27基因对强直性脊柱炎（AS）的早期发现与诊断治疗具有重要价值。
HLA-B27
主要组织相容性抗原系统（major histocompatibility antigen system，MHS）是所有生物相容复合体抗原的统称（MHC molecule），用来表示由MHC 基因家族MHC class编码而成的分子，其位于细胞表面，主要功能是绑定由病原体衍生的肽链，使其暴露于细胞表面，以便于T-细胞的识别，并执行一系列免疫功能，例如清除已被病菌感染的细胞，激活巨噬细胞清除胞内菌，激活B细胞产生抗体等。 而人类的MHC又被称为HLA （human leucocyte antigen，HLA）， 即人类白细胞抗原。其编码的分子同样参与人体免疫系统的功能，参与抗原递呈，制约细胞间相互识别及诱导免疫应答。不同种类哺乳动物MHC基因的编码产物的名称各异。
HLA-B27基因属于Ⅰ型MHC基因，蛋白由第6号染色体短壁MHC-I上等位基因B27表达，基本表达于所有有核细胞表面，尤其以淋巴细胞最为丰富。其主要作用为激活细胞免疫对内源性抗原肽进行清除。另外，由MHC表达的B7与B27结构相似，检测时极易造成交叉干扰，这也造成是蛋白水平上的检测假阳性的重要因素。
早在二十多年前，人们就已发现HLA-B27抗原的表达与强直性脊椎炎有高度相关性，超过90%的强直性脊椎炎患者其HLA-B27抗原表达为阳性，普通人群中仅5-10%的为阳性，而强直性脊椎炎由于症状与许多疾病相似而难以确诊，因此HLA-B27的检测疾病诊断中有着重要的意义。
强直性脊柱炎（AS）
强直性脊柱炎（AS）是一种导致脊柱病变的自身免疫性疾病。 在我国强直性脊柱炎的患病率在0.25%左右，高发于20-30岁男性青少年，并且近几年呈逐年上升趋势。大部分患者早期首发症状为中轴关节-下腰背痛伴晨僵，部分患者首发症状也可以是外周关节-下肢大关节如髋、膝或踝的关节痛，该疾病通过脊柱进行迁延，依次累集：腰椎——胸椎——颈椎，晚期可使腰椎各方向活动受限、胸廓活动度下降、颈椎疼痛，且常伴骨密度下降，骨质疏松，易发生骨折，严重影响患者的日常生活，在医学界AS也被称为“不死癌症”。听上去确实非常可怕，但随着医疗技术的发展，通过对HLA-B27基因检测，实现对可疑患者进行早诊断、早治疗，可有效避免或延后症状的恶化，提高患者日常生活质量。
HLA-B27基因相关的疾病
带有B27等位基因的个体，主要易患脊柱关节炎（SpA），此类疾病以累及脊柱和外周关节为特点，主要包括以下几种：1、中轴关节的强直性脊柱，其与B27相关性最高，带有该基因阳性的患者可使AS发病提高87倍；2、外周关节的Reiter综合征，以无菌性尿道炎、眼结膜炎和多发性关节炎为基本特征，B27可使该病提高37倍；3、急性前葡萄膜炎，患此病多合并AS和Reiter，B27阳性可使该病提高12倍。临床上这些疾病表现各异，这可能与携带HLA-B27的亚型不同有关。
B27基因阳性是否等于强直性脊柱炎
B27基因携带并非等同于强直性脊柱炎患病，但可大大增加AS患病风险。据统计在我国B27阳性率在6-8%左右，而AS患病率约为0.25%， 由此可见将近70%携带B27基因的患者不会发病，同时有将近10%的AS患者B27基因为阴性的。
B27基因阳性会提高AS发病率
目前HLA-B27与AS的关联机制其实并未明确，在医学界被接受的有如下几种：
a) 连锁不平衡：B27基因座的等位基因和真正的疾病易感基因处于紧密连锁不平衡，而B27基因仅仅是一个遗传标志，并非导致疾病的直接病因。 B27基因表达，会激发易感基因表达，诱发疾病。
b) 分子模拟学说：B27抗原与某些G-（如：克雷伯杆菌）之间存在类似的分子结构，能发生分子模拟或交叉反应，机体免疫系统把B27作为病原体抗原产生免疫应答，对机体产生免疫损害。
c) 关节源性肽假说：认为关节源性肽只存在于关节组织中，特异性地由HLA-B27提呈，正常情况下递呈水平低，反应T细胞处于耐受状态，当某些具有同源结构蛋白的病毒或细菌感染时，则可致敏耐受的T细胞，从而识别以低水平递呈的关节源性肽，引起自身免疫反应而损失组织。
HLA-B27并非判断AS疾病的唯一标准
HLA-B27只是一个关键易感基因。B27检测作为实验室检查的一种，必须同时结合患者体征和影像学联合诊断，但由于患者早期显像骶髂关节炎不显著，故可采用新型B27诊断标准，配合患者体征从而达到早诊断，早治疗，早预防。
HLA-B27常规临床检验方法
目前临床针对HLA-B27的检测主要有1、蛋白水平的流式细胞术；2、基因水平的实时荧光PCR技术；在一些地方医院也可能采用补体细胞毒实验及ELISA检测。两者方法学对比如下：
a) 由于B27基因位于6号染色体短壁上，且基因表达具有时间特异性，所以流式细胞检测为阴性的患者，并不一定基因阴性，尤其是在评价遗传性疾病当中，基因检测相对更为特异。
b) 在流式细胞术检测中B27与B7具有抗原交叉干扰，因此采用基因检测相对更加特异。
c) B27可能在机体感染时显示低表达量，导致流式检测假阴性。
d) 此外，流式细胞检测对样本要求较高，需要保证完整细胞形态，陈旧样本会因细胞死亡导致假阴性结果。
HLA-B27基因检测市场概况
目前B27检测主要针对临床科室，且相比于蛋白水平流式检测，基因水平检测具有一定优势。
主流科室
风湿免疫科和骨科：筛查和诊断AS
其他科室：通过检查B27可评估AS患病风险；
眼科，针对急性葡萄膜炎患者；
消化内科，针对克罗恩病患者；
皮肤科，针对银屑病患者；
泌尿科和感染科，针对相应病原微生物感染出现的关节炎的患者；
此外，由于B27等位基因是会遗传的，在生殖遗传科也可对父母一方有携带B27基因的患者的子女进行筛查，实现早诊断，早治疗，早预防。
针对AS患者有效的治疗方案
自身免疫性疾病一直是西医努力攻克的方向。 AS患者晚期表现为脊柱竹节化，病灶由腰椎不断向上迁延，最后累及颈椎和胸廓。目前并无特效药，治疗方案主要分为非药物治疗和药物治疗两大类。
非药物治疗主要包括患者教育和规律锻炼。AS属于迁延性疾病，社会舆论认知使患者承受较大的心理，因此通过对患者进行教育，明确AS是一种可缓解的、可阻止的疾病，从而减轻患者在心理上的负担，积极配合治疗。
药物治疗方面主要包括非甾体抗炎药NSAIDs，抗风湿药DMARDs以及生物制剂。在疾病活动期，通过患者自述，血象CRP及ESR来选择NSAIDs，目前应用较多的是西乐葆（塞来昔布）针对COX2进行特异性抑制，减少PGE2产生，达到消炎镇痛。DMARDs包括柳氮磺吡啶SPSA和甲氨蝶呤MTX，前者分解产生的5-氨基水杨酸有抗菌消炎和免疫抑制作用，后者主要干扰四氢叶酸合成，抑制胸腺嘧啶和嘌呤形成，使得活化的T细胞凋亡，进而减少炎症介质的产生。MTX在治疗AS方面相对效果较好，费用较低，只需一周服用一次，但由于MTX早期适用于抗肿瘤领域，致使AS患者心理对其抗拒，最终导致依从性较差，降低了其药效。
生物制剂是目前较为流行的药物，主要针对肿瘤坏死因子TNF-α进行作用。在炎症反应时，TNF-α是主要致炎因子，可引起靶细胞死亡。在用于AS治疗的单抗药“类克”上市后，这几年国产的生物制剂也增减增多，如国内最早的“益赛普”，及去年新上市的“安佰诺”，均属于TNF-α受体-抗体FC端融合蛋白。但需要注意的是生物制剂一旦停药，3个月左右易复发。且长时间使用一种生物制剂会导致疗效下降，这时需要替换另一种生物制剂。
AS早期诊断的重要性
AS发病多见于青少年，是一类从早期侵犯骶髂关节开始到晚期脊柱“竹节化”的自身免疫性疾病，目前无特效药，只能控制病情进展，所以AS早期诊断非常关键。影像学诊断平均滞后5-6年且误诊率较高，无法实现准确的早期诊断，而HLA-B27在AS患者中呈现高相关性的发现，使得通过B27检测实现AS早期诊断成为可能，目前，流式细胞法、酶联免疫法、微量细胞毒法均停留在蛋白检测水平，因此找到一种建立在基因水平的检测手段十分关键，因此实时荧光定量PCR（Taqman探针法）技术可实现AS早期诊断，在疾病诊断及遗传学角度具有十分重要的意义。
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