MRSA不同抗生素耐药机制详解

MRSA的耐药机制
MRSA的耐药性来源,一方面,是由于质粒介导产生的β2内酰胺酶,属获得耐药,来源为DNA的转导、转化、或其他类型的DNA插入。另一方面,是由染色体DNA介导的固有耐药性,主要是由于mec基因编码的PBP2a的耐药性。近年来对这一方面研究较多。
1. MLS(大环内酯类、林可酰胺类、链阳菌素类)的耐药机理 以上三类药物的作用机理是结合到菌体内核糖体的50s亚基,阻止细菌蛋白的合成,有效抑制细菌生长。耐药的原因主要有两点:第一,质粒和染色体的DNA中含有Tn554转座子,可以编码红霉素耐药基因和大观霉素耐药基因,红霉素耐药基因有ermA、ermB、ermC,这三种基因介导的23SrRNA甲基化酶,甲基化酶修饰后的核糖体不能与MLS结合;第二种耐药情况是由msrA介导的依赖ATP泵作用,使药物主动流出,导致胞内药物浓度低,不能与核糖体有效结合,从而耐药。
2. 氨基糖甙类的耐药机理
此类药物通过能量转换系统进入细胞内,最终与核糖体16s亚基结合,抑制蛋白质的合成。1944年氨基糖甙类开始用于临床治疗金 2葡,不到十年就有耐药报道。耐药机制主要有三种:(1)药物作用靶位-16srRNA基因突变,改变了与核糖体的结合。(2)无效转运,药物不能进入细胞内,大多数低水平交叉耐药属于此类。(3)细菌获得氨基糖甙类修饰基因,所表达修饰酶钝化氨基糖甙类药物,该类修饰酶有aac(乙酰转移酶类)、aph(磷酸转移酶类)、ant(核苷转移酶类),使药物不能与核糖体结合从而表现为耐药,多数以转座子、整合子和质粒这些可移动的遗传物质介导,易于传播而常见。
3 .β-内酰胺类的耐药机理
MRSA的耐药机制是非常复杂的,目前公认的是由于细菌获得的mecA基因编码的葡萄球菌青霉素结合蛋白(PBP2a)引起的。PBPs是一组位于细菌内膜,具有催化活性的D肽酶,催化细菌细胞壁肽聚糖的转肽反应,普通金葡产生PBP1,PBP2,PBP3,PBP4四种酶,这些PBPs与β-内酰胺抗生素有很高的亲和力,是该类药物的作用靶点。当药物浓度达到MIC时,PBPs失活,导致细菌细胞壁合成障碍,细菌无法存活。PBP2a是葡萄球菌青霉素结合蛋白PBP的异构体,与药物亲和力很低,因而保持活性,并能替代PBPs的生物合成功能,从而显示耐药性。导致MRSA耐药的另一原因是正常的PBPs基因修饰或过量的β-内酰胺酶的产生,在抗生素选择压力下原有产生PBPs的基因发生突变,导致这些PBPs与β-内酰胺抗生素的亲和力下降而表现为耐药;过量的β-内酰胺酶能微弱水解大多数的β-内酰胺抗生素,使抗生素失活而表现为耐药,但这种原因引起的往往为低水平或临界性耐药,所占比例很少。由于PBP2a具有高度保守性,临床实验室标准化协会(Clinical and LaboratoryStandards Institute,CLSI,以前称NCCLS)规定,一旦金黄色葡萄球菌检出mecA基因或者PBP2a蛋白即可确定MRSA。
4. 喹诺酮类的耐药机理
喹诺酮类药攻击靶点是细菌的DNA螺旋酶,当喹诺酮类药物抑制DNA螺旋酶活性时也阻止了细菌DNA复制、修复、染色体分离、转录等一系列的功能,从而达到了杀菌的功能。耐药原因是逐步获得的染色体突变引起的,金黄色葡萄球菌DNA螺旋酶gyrA亚基上的喹诺酮类药物的耐药区(QRDR)是位于残基暗68-107区域,其中84~88区域的突变与耐喹诺酮类药物关系最为密切。在药物的压力下,ser-84最易发生突变。喹诺酮类药物的耐药基因发生在染色体上。金黄色葡萄球菌耐喹诺酮类药物还与膜蛋白NorA有关。NorA的活性依赖于跨 3膜的质子梯度,NorA可能是一个对输蛋白,导致喹诺酮类药物与质子对输,即方向相反的跨膜运动,对亲水性药物亲和力较高,可以排出氟哌酸、氯霉素等不同结构的化合物,当NorA含量增高时,易产生喹诺酮类耐药。
5. 糖肽类的耐药机理
万古霉素属于多肽类抗生素,来自东方链霉菌或土壤丝菌属的高分子量的糖肽类抗生素,其对革兰阳性菌的作用机制,主要是通过干扰肽聚糖合成的前体物质五肽链上D-Ala-D-Ala,并与之形成复合物,阻断肽聚糖合成中的转糖基酶、转肽酶以及D-D羧肽酶作用,而抑制细菌细胞壁的合成,使菌体死亡。50年代末,该药以其对耐青霉素葡萄球菌的良效而问世,成为当时抗G+菌,如金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌等强力的”王牌”抗生素。虽然万古霉素对MRSA是最敏感的药物,但由于万古霉素在人类中以及其它糖肽类抗生素在动物中的广泛应用,导致了耐万古霉素肠球菌(VRE)的出现。体外试验已经证明:对万古霉素的高度耐药性可由屎肠球菌迅速向金葡萄转移,,耐药机制研究现在比较认可细胞壁增厚与VanA基因的影响,当然可能受到多因素的影响,有待进一步的研究。
(责任编辑:lgh)

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