『珍藏版』Nature综述丨“盗梦空间”不再是梦，记忆可以被编辑了

人的一生，总是会经历一些想要遗忘的事情——不美好的爱情、童年的创伤、巨大的灾害、无法挽回的失去……每当想起这些痛苦的经历时，人们都强烈地想要把它们从大脑中擦除，但是，不论我们如何努力，有些回忆都是不会按照我们的意愿消散的，它们反而会变得愈发强烈，甚至还偶尔引起焦虑、恐惧或创伤后应激障碍（PTSD）等问题。电影《暖暖内含光》的剧照。图片引自：https://theweeklyspoon.com/movies/eternal-sunshine-of-the-spotless-mind-review/记忆的改写，似乎只是存在于科幻电影里的情节，像是《暖暖内含光》里男女主角选择擦去关于对方的痛苦记忆，又像是《黑衣人》里为了隐藏国家机密而擦去记忆，或者如《全面回忆》中向大脑中植入的虚拟记忆等等。这些电影中的记忆操纵技术都是依赖于科幻小说中关于我们如何编辑记忆的概念，这其中隐含的假设是大脑中独特的记忆有可识别的特征，使其可以被植入或者删除。然而，这毕竟只是幻想。尽管研究发现，在无脊椎动物中，突触变化是简单联想记忆表征的基础，而突触变化的识别也表明了改变独特记忆的神经实例化和行为表达的可能性【1】，但是将类似的技术应用于人类却是难以成功的，其中一部分原因是脊椎动物记忆的神经表征更加复杂，还有一部分原因在于动物模型中用来改变突触可塑性的方法对人类来说并不安全。而如今，随着神经生物科学家和心理学家的不懈努力，克服这些困难的记忆编辑技术正在被发现，这些新方法在被用来有目的的编辑人类记忆方面将有巨大前景，这些目的包括减轻创伤后的负面情绪、减少吸毒成瘾者对毒品的渴望或者加强教育等。为了帮助大家了解记忆编辑的研究进展以及临床转化，2019年8月1日，来自哈佛大学的Elizabeth A. Phelps教授及其同伴在Nature上发表题为Memory editing from science fiction to clinical practice的文章，主要关注与临床相关性更大的具有情感意义的事件的记忆，系统地综述了目前可应用于人的记忆编辑的方法，为未来记忆编辑的研究潜能和临床应用提供了重要的方向。 随着研究的深入，不容否认，已经有很多研究者在动物模型中成功研发了编辑情感记忆的技术，例如光遗传学，但是这些方法对于人体存在很大的侵略性，使得动物实验成果向临床的转化困难重重；与此同时，迄今为止存在的可用于编辑人类记忆的一些技术，在应用于临床治疗时却出现了不一样的负面结果，鉴于此，本文的作者首当其冲地指出了记忆编辑研究应用于临床过程中面临的两大挑战。困难之一在于人类大脑对于单一事件的记忆，其表达方式却是多样的，而每一种方式都有其独特的神经表征，例如车祸受害者除了会有意识地回忆起车祸发生的过程，在看到车祸相关线索时也会产生短暂的生理不适或防御反应，此外不经意间的提起也会使受害者产生负面消极的感觉。尽管同一事件的不同记忆模式可能是一个整体，但是其实每一部分的储存和表达都是由不同的神经系统部分控制着的，这就使得针对单一记忆表征的编辑可能对其他形式的记忆无效，从而使得记忆编辑失败。因此作者认为，编辑一段记忆的技术必须在记忆最初形成或编码之后进行，即通过修改记忆的初始储存（巩固）或修改记忆的检索后重新储存（再巩固）的记忆编辑技术才被认为是有效可行的（图1）。 图1 记忆易损性窗口。[有两个时间窗口中，记忆处于不稳定且易于编辑的状态，即初始的巩固时期（Consolidation，红色）和再激活后的再巩固时期（Reconsolidation，橙色）]针对独特记忆进行编辑的另一个挑战是，除了极少数例外，即使是简单记忆的神经信号也很复杂，并且它们分布在整个大脑中，因此机械地识别和定位它们进行编辑是不切实际的。而为了解决这个问题，研究人员逐渐发现，代表独特记忆的神经系统在某些时刻是活跃的，因此在这些特定的时期很容易被编辑，比如记忆的初始巩固期间。针对以上两大挑战，本文作者随后从两个方面综述了现今可行的记忆编辑技术。首先是对记忆巩固期的编辑技术（图2）。在动物模型中使用最广泛的抑制记忆巩固、诱导新编码记忆遗忘的方法是给予“失忆药”（通常为蛋白合成抑制剂），但是这些药物缺乏安全性而没有太大的临床潜能。但是越来越多的研究发现情感事件诱发的应激激素可以增强记忆巩固期，因而加强对相关事件的记忆，因此，模拟应激激素的药物（如肾上腺素、糖皮质激素）或阻碍应激激素效应的药物（如心得安），可以通过作用于杏仁核内的β-肾上腺素受体，继而调节海马体的记忆巩固，并且这类药物对人体是安全的。目前在记忆巩固时期调节应激反应有一些积极的临床效果，例如心得安（β-肾上腺素受体拮抗剂）的全身给药可减少情景记忆的情绪强化，又比如糖皮质激素的协同使用可以增强暴露疗法对于恐惧症和PTSD的治疗效果等等，但是不容忽视的是应激激素的使用仍然存在一些副作用，其中之一就是对于创伤记忆的即刻处理可能反而会加强它。图2 编辑记忆巩固时期的主要技术另外一个增强独特情节记忆的初始巩固的方法是通过外部线索影响记忆的重新激活，即目标记忆的重新激活（Targeted memory reactivation, TMR），人体实验表明，在睡眠或者清醒休息期间呈现与之前所编码的事件相关的线索可以在海马体中产生依赖于血氧水平的活动模式，这种模式与神经元记忆的重新激活一致，也可以加强这些事件的后续情节记忆。而最近有研究表明，TMR也可以通过在睡眠期间用一种与遗忘意图相关的音调来暗示研究参与者以破坏情节记忆，这个研究使将TMR与另一种可以激活或指导遗忘的记忆编辑技术“记忆控制”相结合来实现的。最后一种调节情节记忆巩固的技术是行为标记，它是以突触标记和捕获模型为前提，在这个模型中，最初较弱的记忆可以通过几分钟到几小时后的神经通路的参与而得到加强。这些改变记忆巩固的记忆编辑技术表明有许多潜在的方法可以增强某一独特记忆的强度，也有一些方法可以减弱记忆，但是这些技术的临床应用仍旧存在局限性，其中之一就是编辑记忆巩固的时间限制于初步学习后不久，比如TMR和记忆控制的时间窗不超过几天，而应激激素和行为标记的时间限制在记忆编码后几分钟至几小时内，但是人们寻求帮助的时间通常都在事情发生后很久了，这种时候记忆往往完全巩固了，再进行编辑的成功率将大大降低。基于上述原因，越来越多的研究开始探索对记忆再巩固时期的编辑技术（图3）。记忆的再巩固有两个适应性功能——加强和更新。药理学和行为学干预通常被用来编辑记忆的再巩固；于此同时，研究表明药物阻断和更新威胁记忆和成瘾记忆的再巩固均可以降低学习的防御反应和成瘾行为，而更新情节记忆的再巩固既可以修饰记忆的内容，也可以破坏记忆；此外，与编辑记忆巩固类似，靶向再巩固的应激激素既可以增强神经元记忆，也可以损伤情绪记忆。这些研究都表明即使是在记忆初始学习后很长一段时间，记忆也是可以被编辑的，虽然不是被彻底清除，但也是可以被一定程度修饰的。 图3 编辑记忆再巩固时期的主要技术尽管如此，靶向再巩固的编辑技术要成功应用于临床，仍然需要解决很多问题，例如确定记忆的恢复检索何时不稳定，记忆的时间、强度和复杂度如何影响记忆的易感性，以及不同类型的记忆表达的相互作用是如何影响记忆编辑的成功等等；另外，由于人体缺少记忆不稳定性或突触可塑性的标志物，使得记忆编辑是否成功或者记忆的表达是否被抑制或新的学习所暂时改变变得很难确定。综上所述，人类记忆被选择性地编辑已不再只是科幻电影里的桥段，但是与科幻电影不同的是，现阶段的记忆编辑技术并不是完全擦除记忆，而是选择性修饰记忆。本文综述的记忆编辑技术均已在实验室水平证实了其有效性，而其中一些方法也已经被应用于临床进行深入研究。无论如何，科幻成为现实，要增强记忆编辑技术的临床成功率和安全率仍然需要解决很多问题。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-019-1433-7参考文献1. Kandel, E. R., Dudai, Y. & Mayford, M. R. The molecular and systems biology of memory.Cell 157, 163–186 (2014).
（责任编辑：tqh）