一例乳腺、腮腺、眼眶均累及的IgG4相关疾病的诊疗过程

前  言IgG4相关性疾病（IgG4-RD），是一种慢性、进行性炎症伴纤维化的疾病，可累及多个脏器。既往本病累及不同组织或器官时有不同名称，如唾液腺受累的Mikulicz病；胰腺受累的自身免疫性胰腺炎；胆道受累的硬化性胆管炎；腹膜后受累的腹主动脉周围炎或腹膜后纤维化，等等。后来发现这些疾病具有相似的免疫病理改变，病变部位有大量淋巴细胞和浆细胞浸润，炎症反应局部有分泌IgG4的浆细胞生成，因此这类疾病被统称为IgG4相关疾病。患者血清IgG4水平常升高，受累组织或器官中有IgG4阳性浆细胞浸润，病变部位出现硬化或纤维化，以及阻塞性静脉炎。2018年5月11日，IgG4-RD被列入国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病目录》。本文分享一例乳腺、腮腺、眼眶均累及的IgG4相关疾病病例的诊疗全过程。案例经过患者，女，52岁，因双乳疼痛，至我院乳腺疾病门诊就诊。体格检查无乳头溢液及糜烂，双乳有硬块感，腋下淋巴结未触及肿大。实验室检查结果：CEA：1.91ng/mL,(正常参考范围:＜5ng/mL)CA153：12.13U/mL, (正常参考范围:＜31U/mL)CA125：13.50U/mL, (正常参考范围:＜35U/mL)影像学乳腺钼靶检查阴性，初步排除乳腺癌的可能。进一步体格检查显示口腔及眼部存在异常现象。经口腔科诊疗，患者双侧腮腺肥大，轻压有少量清亮液体流出。拟诊断为“继发性干燥综合征（舍格伦）”。实验室检查结果：类风湿因子14.70IU/ml(正常参考范围:＜15.00IU/ml)，抗核抗体（-），抗干燥综合征A/R052抗体（A-SSA/R052）（-），抗干燥综合征A/R060抗体（A-SSA/R060）（-），抗干燥综合征B抗体（A-SSB）（-），抗双链DNA抗体（A-dSDNA）（-）经眼科诊疗，双眼眶内外上方有占位性病变，触及肿块。经病史询问肿块已存在6年。影像学检查MR3T眼部平扫：两侧炎性假瘤，右侧较前相仿，左侧较前稍有进展。请风湿科会诊后进行腮腺肿块活检，病理结果：见IgG4阳性的浆细胞（免疫组化染色）（外送）×100倍×400倍血清IgG4：1480mg/dL（正常参考范围:3-201 mg/dL）最终诊断为多器官累及的IgG4相关疾病。给患者使用泼尼松龙糖皮质激素治疗，临床症状有所缓解。IgG4水平下降。案例分析该患者双乳疼痛且有硬块感，影响学检查排除恶性肿瘤的可能。自身免疫抗体指标类风湿因子、抗核抗体、抗双链DNA抗体检测虽然都是阴性，患者外周血血沉和C-反应蛋白升高，免疫球蛋白尤其是IgG4亚型显著升高。但是仅血清IgG4水平升高并不能够确诊IgG4相关性疾病，因为在原发性胆管炎、胰腺癌、急性胰腺炎患者，甚至普通健康人中也有3%～10%血清IgG4增高。因此IgG4相关性疾病应与淋巴增殖性疾病、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、结节病、炎性肌纤维母细胞瘤、慢性感染、肿瘤、ANCA相关性血管炎，以及恶性肿瘤等进行鉴别。同时该患者泪腺、眼球和眼眶等跟唾液腺一起受累且有泪腺肿大、眼眶假瘤。表现出泪腺炎以及眼球和眼眶炎性病变，再结合病变腮腺组织内免疫组化染色后可见大量淋巴细胞浸润，形成了淋巴滤泡。同时密集的IgG4阳性的浆细胞浸润，嗜酸性粒细胞浸润，诊断为IgG4相关性疾病。该病例临床治疗发现，IgG4相关性疾病对激素治疗反应良好，使用中小剂量激素可使器官组织肿胀明显消退，血清IgG4有所减低，临床症状体征显著改善，该病例未使用免疫抑制剂。知识拓展IgG4相关性疾病（IgG4-RD）诊断标准：1.一个或多个器官出现弥漫性或局限性肿胀或肿块。2.血清IgG4>135mg/dL。3.受累组织中浸润的IgG4+/IgG+浆细胞比例>40%，且每高倍镜视野下IgG4+浆细胞高于10个。满足1、2、3三条者可以确诊；满足1和3两条者为拟诊；满足1和2两条者为可疑。IgG4相关性疾病（IgG4-RD），是一种慢性、进行性炎症伴纤维化的疾病，可累及多个脏器。受累器官IgG4阳性浆细胞浸润是其主要特点。本病好发于中老年男性。由于易于形成肿块性病变，常被误诊为恶性肿瘤。病因可能与遗传易感性、微生物感染、异常自身免疫反应等因素有关。本病常可累及胰腺、胆管、泪腺、腮腺、眶周、中枢神经系统、甲状腺、肺、肾、腹膜后及动脉周围组织、皮肤及淋巴结等，患者的临床症状依受累脏器的不同而异。实验室检查外周血中嗜酸细胞升高，血沉和C-反应蛋白升高，免疫球蛋白尤其是IgG4亚型可显著升高。影像学检查可显示不同组织器官受累的表现和特征。本病累及不同组织或器官时有不同名称，如胰腺受累的自身免疫性胰腺炎（AIP）；胆道受累的硬化性胆管炎(IgG4-SC)；腹膜后受累的腹主动脉周围炎或腹膜后纤维化(RPF)。组织病理学检查病变组织见大量淋巴细胞浸润，可形成淋巴滤泡。密集的IgG4阳性的浆细胞浸润，伴组织纤维化和硬化。轻度至中度嗜酸性粒细胞浸润。炎症细胞浸润被胶原纤维包裹，可形成席纹状纤维化，伴闭塞性静脉炎。该疾病以药物治疗为主，应用糖皮质激素和免疫抑制剂可有效缓解病情。多数IgG4相关性疾病患者长期预后良好。患者对激素治疗反应良好，但在糖皮质激素停用或者减量后可能复发，因此需要定期监测。传统免疫抑制剂联合治疗有助于糖皮质激素减量及维持疾病的稳定。对糖皮质激素禁忌或无效的患者可给予利妥昔单抗。案例总结当患者出现以下症状时，需考虑IgG4相关疾病：第一，反复出现腮腺炎，泪腺肿；第二，出现反复的过敏性鼻炎、哮喘、湿疹、荨麻疹等过敏的表现；第三，影像学上怀疑肿瘤但不肯定，或出现不典型的临床症状；IgG4相关疾病常见受累器官包括泪腺、胰腺和腹膜后间隙等，累及的器官或组织由于慢性炎症及纤维化进程可导致弥漫性肿大。因此，出现上述情况时，应及时到风湿免疫科做进一步检查，明确诊断。注意实验室检查中是否存在高球蛋白血症；血浆1gG4水平升高；低补体血症；IgE或嗜酸粒细胞升高；影像学提示瘤样病变或淋巴结肿大。有以上线索的患者需要进一步检查以除外IgG4-RD。及早诊断和治疗,可以有效改善患者的远期预后。专家点评近年来，IgG4相关性疾病（IgG4-RD）的发生率逐年升高，其有时会被误诊，给患者带来不必要的痛苦。虽然IgG4-RD的诊断主要靠病理学特征，但IgG4可用于辅助诊断和反应病情及疗效。这需要临床医生、检验科和病理科工作人员的多学科人员合作，同时加强与临床的及时沟通，更好地辅助临床疾病的诊治。
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