一例抗磷脂综合征孕妇的诊疗经过及其引发的检验思考

作者 | 张敏杰单位 | 咸阳市中心医院前  言抗磷脂综合征(antiphospholipidsyndrome，APS)是指由抗磷脂抗体引起的一组临床征象的总称。主要的临床表现为反复动脉或者静脉血栓形成、血小板减少和一系列的妊娠并发症包括反复妊娠丢失和先兆子痫。APS可继发于系统性红斑狼疮或者其他自身免疫病，也可独立出现称为原发性APS。无论原发或继发的APS，其临床表现及实验室检查并无差别[1]。案例经过患者，李某，女，25岁。孕36周3天。2020年7月8日因发现全身出血点至我院产科门诊就诊。自述孕期产前检查均未见异常。在此之前，即2020年6月25日因全身出现水痘至我院皮肤科就诊。根据当时的检验结果：梅毒螺旋体抗体（发光法）定量值0.0，为阴性；梅毒快速血浆反应素（RPR）为阳性（1：16）。加做梅毒螺旋体明胶颗粒凝集试验（TPPA），复检结果为阴性。与大夫沟通后得知患者无梅毒相关临床表现，无性病史，无梅毒高危因素，判定该患者为梅毒生物学假阳性（BFP）。而此次就诊，无腹痛、阴道流血、流液。自觉胎动正常，大小便正常。否认高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史，否认肝炎、结核等急慢性传染病史。患者自述，此次妊娠之前，在2019年第一次怀孕7周时做过人工流产术，同年第二次孕9周稽留流产行清宫术。2020年7月8日晚上11：24检验科值班人员收到来自该患者的标本。15min后血常规检查结果显示血小板为3×109/L。凝血六项检查结果显示，APTT时间单独延长，同时FDP和D-D增高。随后7月9日经过血液科会诊后给予患者静滴丙种球蛋白，口服醋酸泼尼松，输注同型血小板进行治疗。7月13日与患者及家属沟通后行子宫下段剖宫产术。术后当天，患者突发心前区不适，气短伴左肩膀疼痛。经过一系列检查，肺动脉C结果显示：肺动脉栓塞待排。遂给与患者口服利伐沙班抗凝治疗。7月8日到7月17日之间患者血小板、FDP、D-D、CRP检查结果见图1。在此期间，第三方实验室检测抗心磷脂抗体（ACA）结果为阳性，抗β2-糖蛋白1抗体（β2-GP1）结果为阳性。采用凝固法检测狼疮抗凝物初筛试验1（LA1）结果为86.4s（参考区间：31s~44s）；凝固法检测狼疮抗凝物确定试验2（LA2）结果为41.2s（参考区间：30s~38s）；LA1/LA2计算值为2.1（参考区间：0.85~1.27）。经风湿免疫科会诊后，初步诊断为自身免疫性疾病，遂将该患者转入风湿免疫科进一步进行治疗。最终诊断为：（1）抗磷脂综合征；（2）免疫性血小板减少性紫癜。给与甲泼尼龙、环孢素、丙种球蛋白治疗。2020年8月12日患者出院。案例分析01什么原因导致该患者出现梅毒生物学假阳性（BFP）？一般梅毒患者体内存在两类抗体，一类为梅毒螺旋体特异性抗体，一类为非特异性类脂质反应素抗体，即抗心磷脂抗体，又称为反应素。对于这类抗体的检查，实验室一般采用类脂质抗原血清学试验。其所用靶抗原为心磷脂、卵磷脂以及胆固醇等的复合液。前面提到该患者抗心磷脂抗体（ACA）、抗β2-GP1抗体、狼疮抗凝物(LA)三种抗磷脂抗体(antiphospholipidantibodies,aPLs)均为阳性。患者并未感染梅毒，那抗心磷脂抗体是如何产生的呢？ACA最早发现于梅毒患者血清非特异性抗体中，其相关抗原为心磷脂。研究表明其构型改变可能影响其抗原性而出现相应的自身抗体。根据免疫球蛋白类别，ACA分为IgG、IgM和IgA。持续性的中、高滴度IgG、IgM类ACA抗体与血栓形成相关，且可作为预测流产及血栓形成的较为敏感的指标。未经治疗ACA阳性孕妇可发生自然流产和宫内死胎，尤其是IgM类ACA可作为自然流产或死胎的前瞻性指标。研究发现梅毒螺旋体所含心磷脂与存在于人体细胞膜的心磷脂一样具有免疫原性。当相关组织正常细胞结构受损时，暴露细胞膜心磷脂成分，使得正常情况下无抗原性的心磷脂成为机体自身靶抗原，刺激产生抗心磷脂抗体[2]。RPR是目前临床上检测梅毒非特异性抗体常用的方法，是反映梅毒活动性与疗效的常用指标，而ACA又是梅毒非特异性抗体的主要组成。尽管感染梅毒后刺激机体产生梅毒非特异性抗体的靶抗原与刺激机体产生ACA的自身靶抗原成分不完全相同，但两者之间又存在一定的交叉反应。这就不难解释患者出现BFP的原因了。02患者剖宫产术前凝血检查结果提示APTT时间单独延长，为什么术后表现为肺动脉栓塞症状而非出血？临床上APTT时间延长常见于：（1）临床用药如：肝素抗凝剂使用；（2）凝血因子缺乏；（3）存在非特异性抗凝物质如狼疮抗凝物。对于该患者而言，术前并未口服或者注射任何抗凝药物，以全身散在出血点就诊，这是不是由于患者体内缺乏相关的凝血因子导致的呢？一般情况下，凝血障碍所致的出血多为深部血肿如关节血肿，较局限，也可见皮肤大片瘀斑。而皮肤粘膜点状浅表出血范围较广一般考虑为血管或血小板因素所致。结合该患者血小板仅为3×109/L，可知血小板大量消耗，用于血栓形成。排除了前2种情况后，考虑患者体内存在非特异性抗凝物质。后期实验结果证实其LA1和LA2均增高，LA比值2.1为阳性结果。LA是一种非特异性抗凝物，其靶抗原也是心磷脂，特点是不针对某个特定的凝血因子，而是结合试验中的磷脂，抑制检测反应导致检测结果延长。因此该抗体在体外可以引起依赖磷脂的实验APTT延长，在体内可激活血小板协助凝血因子活化，具有促凝作用[3]，可增加血栓形成的风险。03有没有一种检查能在影像学确诊血栓形成之前，对处于高凝状态易发生血栓的患者发挥预警作用？回顾患者的诊疗过程，我们发现该患者妊娠期发现皮肤浅表散在出血点伴发血小板减少，此次妊娠之前发生过两次孕10周以内的流产。实验室检查发现APTT时间单独延长，三种抗磷脂抗体均为阳性；剖宫产术后肺动脉CT检查结果提示：肺动脉栓塞。一系列证据都符合抗磷脂综合征APS的诊断标准。最终，该患者经过风湿免疫科会诊后进一步诊断为APS并进行系统治疗，病情稳定好转。但对于这类处于高凝状态存在血栓形成风险的患者，如何预防相关的血栓性疾病的发生呢？首先需要熟知可导致血栓的各项危险因素包括：妊娠、肿瘤、骨科手术、心脏外科手术等各类手术或创伤。反复流产伴有血栓证据的患者要考虑到抗磷脂综合征的可能。对于以上各类患者，需进行临床评估，同时建议监测凝血状态，判断是否处于高凝状态。目前，D二聚体可作为高凝状态的指标使用。D二聚体的产生并不意味体内存在血栓，但是D二聚体的产生必须存在纤维蛋白DD片段的交联，只有DD片段交联的纤维蛋白降解才能产生D二聚体，所以必然已经“形成过”纤维蛋白，证明存在高凝状态。D二聚体的使用经过血栓性疾病的排除诊断、原发（继发）纤溶的鉴别诊断两个阶段的使用后，现在进入第三阶段，即高凝状态的判断[4]。对于该患者而言，从图1中可以看出，剖宫产术前D二聚体和FDP已经开始增高，并持续三天，说明在此期间患者一直处于高凝状态，存在凝血系统及纤溶系统的激活的。基于以上分析，建议临床对于存在血栓形成风险的患者连续监测D二聚体和FDP以便进行高凝状态的预判，并在适当时机进行抗凝治疗，同时应正确判断患者何时可以停止抗凝药物，因为D二聚体降下来后意味着凝血强度降低，此时才是停止抗凝的最佳时机。总  结该患者此前出现不明原因的梅毒生物学假阳性是由于体内存在的抗磷脂抗体与RPR实验试剂发生非特异性交叉反应造成的。提示我们检验工作人员在日常工作中注意鉴别由自身免疫性疾病主要为系统性红斑狼疮、神经系统疾病、感染性疾病以及肿瘤等引起的梅毒生物学假阳性，为临床提供相关的检验诊断建议，帮助临床正确判断病情。患者APTT单独延长是由于体内抗磷脂抗体与体外APTT试验试剂中的磷脂结合，干扰检测结果。患者体内存在的狼疮抗凝物可激活血小板协助凝血因子活化，具有促凝作用，可增加血栓形成的风险。提示我们对于不明原因的APTT时间延长，而又未开展相关凝血因子检测的实验室，可进行APTT血浆纠正试验，明确患者是由于凝血因子缺乏（如血管性血友病因子，内源性凝血因子异常）还是由于体内存在凝血因子抑制物（如LA）导致的APTT时间延长，为临床提供诊断方向，发挥检验诊断作用。对于存在血栓形成风险的患者，建议临床医生在进行相关血栓风险评估后，同时进行凝血状态监测，可采用连续监测D二聚体和FDP的方法判断是否处于高凝状态。寻找开始抗凝治疗与停止治疗的最佳时机，防止诊疗过程中出现血栓与出血性疾病。【参考文献】[1]产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识[J].中华围产医学杂志,2020,23(08):517-522.[2]BorkhardtHL, Zielinski S. Influence of cardiolipin antibodies on the bindingof treponemal specific antibodies in the fluorescence treponemalantibody absorption test and the Treponema pallidum immobilisationtest[J]. Journal of medical microbiology, 1997,46(11):965-972.[3]史昱,赵久良,李梦涛,等.血栓性抗磷脂综合征相关血小板活性[J].中华临床免疫和变态反应杂志,2020,14(04):392-396.[4]吴俊.应重视静脉血栓栓塞症的早期诊断[J].临床检验杂志,2017,35(12):900-902.END
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