2015年11月18日，《新英格兰医学杂志》上的论文表明癌症基因对儿童的影响远超过我们的认知，一些儿童携带的基因突变与成年人癌症如乳腺癌和卵巢癌等相关，伴有种种疑问，专家们呼吁儿童癌症患者接受基因测序。然而儿童基因测序一直以来都比较谨慎，其临床效应性以及引发的后续问题一直还处于争议中。
2016年1月29日发表于《JAMA Oncology》杂志上的两项研究共同探讨了儿童肿瘤基因测序的临床效用性：两项独立的临床研究发现，40%的儿童癌症患者的肿瘤或生殖系中存在突变，这些突变对诊断和治疗具有潜在的临床意义。其中一项研究由德州儿童癌症中心及贝勒医学院的研究人员引领，聚焦于确诊初期的患者，另一项研究由波士顿儿童医院达纳法伯癌症研究所及布莱根妇女医院的研究人员主导，专注于晚期或高风险癌症患者的治疗。
研究一：探讨儿童患者肿瘤诊断与生殖系全基因测序的产率
第一项研究重点是探讨儿童患者肿瘤诊断与生殖系全基因测序的产率，对150个刚被诊断为实体瘤但还未接受治疗的患者进行分析。研究人员通过对121名患者的肿瘤和血液样本进行全基因组测序获得了足够多的分析序列，并对所有的患者进行血液样本外显子测序。经过数据分析，家庭和医生便可收到一份肿瘤报告及一份生殖细胞系报告。肿瘤报告包括处在临床应用中的体细胞突变、潜在的临床效用、已知癌症基因中的突变以及其他突变。生殖系细胞报告包括致病突变、与肿瘤易感基因或表型相关的不明变体、医学上偶然发现的可操控基因、药理学变异、在父母同意的情况下还将包括遗传性疾病的携带状况。
肿瘤测序揭示了3%患者体细胞突变的临床效用性，24%患者存在潜在的临床效用性，在另外的20%患者中，研究人员发现已知癌症基因中存在突变体，不到一半的体细胞突变存在于患者肿瘤基因中。研究人员还发现，10%的患者携带与癌症表型相关的生殖系突变，其中包括13个癌症易感基因中的致病性或可能致病的变体，例如 TP53、BRCA1和 VHL。
总体而言，5%的患者出现偶然结果，包括美国大学医学遗传学和基因组学中心建议检测的基因以及线粒体DNA突变。几乎所有患者的癌症基因中都存在不明生殖系突变，大约90%具有药理学突变，85%的患者携带有隐性疾病。综上所述，肿瘤和生殖系全基因组测序揭示了39%接受肿瘤分析的患者的相关突变（或医学上的偶然发现）具有潜在的临床效应。
研究二：确定临床基因组技术能否找出可操作的变体并制定小儿晚期实体肿瘤个性化疗法
另一个研究，称为“个性化癌症疗法”的iCat建议（当肿瘤中出现可操作的变体以及当通过临床试验及美国FDA批准的靶向药物与患者匹配时，患者会接收到iCat建议），旨在确定临床基因组技术能否找出可操作的变化并制定小儿晚期实体肿瘤个性化疗法，研究人员共分析了100个除了中枢神经系统以外的复发性、难治性或高风险的实体肿瘤病例。
研究人员最初使用Sequenom OncoMap方法对患者的肿瘤样本进行分析，检测出41个基因中的471个突变，随后研究人员转向基于新一代测序的OncoPanel分析，检测了275个癌症基因的外显子以及30个基因的内含子；当肿瘤组织样本足够时，研究人员还利用微阵列比较基因组杂交技术来寻找拷贝数变异；肿瘤组织样本足够多的患者还可接受RNA测序以检测基因的融合；共有89名患者至少有一次成功的肿瘤分析测试。
根据测试结果，31%的患者收到了至少一个iCat 建议。最常见的可操作变体包括有害突变和拷贝数的变化。但事实上，患者接受治疗建议不一定意味着他们真正得到了治疗：只有三例患者真正得到了与iCat建议相匹配的靶向治疗，但并没有一例对治疗有“客观的反应”。除了iCat建议，收到可操作变异报告的43%患者中有12%的患者得到了具有潜在临床意义的分子分析结果，包括提示肿瘤易感综合征的存在。
儿童肿瘤基因测序，任道而重远
在一篇关于这两项研究的社论中，美国国家癌症研究所的 Javed Khan 及 Lee Helman写道：基因疗法在儿科肿瘤领域中仍处于起步阶段，但发展十分迅速，这两项研究揭示了当前这种方法存在的局限性。然而还是有值得乐观的理由，随着测序成本的下降，测序将成为常规的诊断手段，将有助于研究人员更好地理解肿瘤异质性和肿瘤突变。测序将引领一个前所未有的儿童复发性、难治性或高风险癌症的基因组综合分析的新时代，然而首先必须要证实儿童肿瘤基因测序的临床效用及基因疗法靶向治疗的实用性。
参考文献：
1. Diagnostic Yield of Clinical Tumor and Germline Whole-Exome Sequencing for Children With Solid Tumors
2. Multicenter Feasibility Study of Tumor Molecular Profiling to Inform Therapeutic Decisions in Advanced Pediatric Solid Tumors The Individualized Cancer Therapy (iCat) Study
（责任编辑：sgx）
