造血干细胞（HSC）的静息期对其干性维持和损伤修复意义重大，并且骨髓微环境对HSC静息期维持有关键调控作用【1，2】。之前报道发现，骨内膜、血管、间充质干细胞【3，4】、Schwann神经细胞【5】以及巨核细胞【6，7】均在HSC静息期维持中发挥了重要作用。然而，骨髓微环境实现HSC静息期调控过程中众多微环境细胞间的相互关系还不清楚。比如：各种微环境细胞是各自维持了一种功能特异的HSC亚群还是HSC会在各种不同的微环境细胞间随机分布、自由穿梭？以及各种微环境细胞间是独立发挥作用还是会协同作用共同实现对HSC的调控？这些问题也是HSC微环境研究领域各种争论的起源和焦点。
4月19日， 中山大学赵萌教授、蒋琳加研究员和美国密苏里大学康迅雷教授、西南医学中心ChengCheng Zhang教授合作在Journal of Experimental Medicine 杂志发表了题为“SHP-1 regulates hematopoietic stem cell quiescence by coordinating TGFβ signaling”的论文。在这项最新的研究中，合作团队深入剖析了骨髓微环境调控HSC静息期维持的细胞和分子机制。
赵萌教授之前发现巨核细胞可以通过分泌TGFβ信号维持HSC的静息期【7】，之后康迅雷教授发现含有ITIM结构域的LAIR1受体调控白血病发病，并提示其下游的磷酸酶SHP-1可能参与了白血病干细胞的维持【8】。此合作工作发现HSC表面的TGFβ受体（TβRI）也含有ITIM结构域并于SHP-1相互作用，并进一步通过体内功能实验发现SHP-1是TGFβ信号通路下游调控HSC静息期维持的关键分子。然而更有意思的是，研究团队发现pSHP-1+HSC更倾向于定位在巨核细胞周围。这个发现阐明了骨髓微环境调控HSC异质性的分子机制，也就是巨核细胞周围有局部的高TGFβ信号并且维持了一群pSHP-1阳性并处于静息期的HSC亚群。同时，近期爱因斯坦医学院Paul Frenette教授刚刚报道VWF阳性的造血干细胞定位于巨核细胞周围，并受巨核细胞微环境所调控【9】。值得一提的是，早在2014年Paul Frenette课题组和linheng Li课题组（赵萌教授为第一作者）同时报道了巨核细胞对HSC的调控作用【6，7】。现在又先后揭示骨髓中巨核细胞微环境调控HSC异质性的分子标记和调控机制。
图片来源：Journal of Experimental Medicine
同时巨核细胞虽然产生绝大部分骨髓TGFβ1，但他们均处在一种前体形式（latent form），如需发挥作用需要被转化成活化态（active form）。实现这种转化的是骨髓中的Schwann神经细胞【5】。因此，研究团队又进一步深入研究了巨核细胞和Schwann神经细胞之间的定位关系。经过数学统计模型发现，骨髓中巨核细胞和Schwann神经细胞具有非常紧密的相关性，并且HSC更倾向于定位在巨核细胞和Schwann神经细胞相交叉的位置。这第一次证明了骨髓微环境不同细胞之间协同调控HSC机制的存在，并希望以此为切入点为解决HSC微环境领域的争议提供新的视角。
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