近日，中国科学院大连化学物理研究所生物技术转化医学科学中心研究员刘扬带领的疾病基因组学研究团队在肿瘤转化医学领域取得新进展。该团队首次揭示了Rheb基因突变所驱动的肾癌和宫颈癌发生、发展的分子机制，并提供了可潜在用于治疗Rheb突变型肿瘤的新临床策略和方法。相关成果发表在Oncogene 杂志上。
TSC/mTOR信号通路是调节细胞生存、代谢、增殖和自噬等生物学行为的一条重要信号通路，在很多肿瘤中该信号通路的异常激活都会导致与肿瘤增殖相关蛋白的过表达。最近的肿瘤全基因组测序结果表明，宫颈癌与肾癌中存在较高频率的Rheb-Y35N位点突变，但该基因突变所引起的肿瘤发生的分子机制目前尚不清楚。针对此问题，该研究团队通过一系列细胞水平和小鼠模型的研究，证明该突变可以引起MAPK信号通路的持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。协同抑制MAPK和mTOR信号通路可以有效地抑制Rheb-Y35N诱导的肿瘤细胞的生长。
该研究组还通过与该所李国辉研究团队的合作，结合结构生物学与分子生物学研究方法，进一步证明Rheb-Y35N突变体可以与AMPKα1的激酶结构域结合，从而竞争性地抑制由野生型Rheb介导的AMPK信号通路在营养匮乏情况下的激活，从而减弱AMPK对BRAF的抑制性磷酸化S729位点的磷酸化，最终导致MEK-ERK信号持续活化。
该研究结果不仅发现了由Rheb突变导致肿瘤发生的分子机制，也提供了可用于治疗由Rheb-Y35N驱动的肿瘤的全新临床依据和理论基础。
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