中科院遗传发育所钱文峰团队揭示快速增殖细胞中编码同一蛋白质的基因是同步复制的

DNA复制扰乱了基因之间的剂量平衡；在S中期，早期复制的基因拷贝增加了一倍，而晚期复制的基因拷贝却没有。基因之间，尤其是蛋白质复合物成员之间的剂量失衡对细胞是有毒。但是，细胞处理这种不平衡的分子机制仍然不完全清楚。2019年10月29号，中科院遗传的发育所钱文峰研究团队等人在Genome Research上在线发表了题为Synchronized replication of genes encoding the same protein complex in fast-proliferating cells的文章。该研究表明S期对剂量平衡的需求在复制时机程序的优化中起着重要作用。在分化过程中，随着细胞周期的延长，这种选择变得轻松，而在肿瘤发生过程中，随着细胞周期的缩短，这种选择得以恢复。平衡假说认为，蛋白质复合物亚基之间的化学计量关系对于细胞的生存和增殖至关重要；这种关系的破坏扰乱了蛋白质复合物的功能，有时甚至导致细胞毒性。平衡假说为生物现象的理解提供了独特的框架，特别是非整倍体细胞的增殖率、重复基因的命运和X染色体失活。非整倍体被定义为不是单倍体补体倍数的核型，在不同染色体上的基因之间产生剂量不平衡。与平衡假说一致的是，异整倍体往往导致比保持基因剂量平衡的多倍体更严重的生长缺陷。此外，增加一个较大的染色体，导致更多基因之间的剂量不平衡，往往导致更大的机能下降。单个基因重复导致了第二种剂量失衡，重复基因和单个基因之间的剂量不平衡。与平衡假说一致的是，基因在复制后很快就会减少表达，通过该方法恢复了剂量平衡。此外，编码蛋白质复合物的基因在全基因组复制后表现出较高的保留率，从而保持了亚基间的剂量平衡。。此外，蛋白质复合物的剂量平衡也解释了基因大小的演变。以及哺乳动物X染色体失活。在这里，研究人员在基因组规模上验证了早期和晚期复制基因之间的剂量在HeLa细胞中是不平衡的。研究人员提出了同步复制的假设，即对化学计量关系敏感的基因将被同时复制以维持化学计量。为了支持这一假设，研究人员观察到编码相同蛋白质复合物的基因具有相似的复制时机，但主要存在于快速增殖的细胞中，例如胚胎干细胞和癌细胞。研究发现，在癌细胞中观察到的同步复制，而不是在缓慢增殖的分化细胞中观察到，是由于在肿瘤发生过程中收敛的进化所致，该进化恢复了蛋白质复合物中的同步复制时间。综上所述，该研究表明，S期对剂量平衡的需求在复制时机程序的优化中起着重要作用。在分化过程中，随着细胞周期的延长，这种选择变得轻松，而在肿瘤发生过程中，随着细胞周期的缩短，这种选择得以恢复。原文链接：https://genome.cshlp.org/content/early/2019/10/29/gr.254342.119.abstract
（责任编辑：tqh）