乙肝表面抗原转阴，就是治愈了吗？

作者 | 杨佳锦 张亦如单位 | 中南大学湘雅二医院检验医学科01案例经过某日分子组老师向我们反映有一个患者的乙肝血清学结果可能需要复查。查阅该患者结果可见，HBV DNA定量检测结果为2.96×102 IU/mL，乙肝三对结果为HBsAg(-)，Anti-HBs(+)，HBeAg(-)，Anti-HBe(+)，Anti-HBc(+)，Anti-HBc-IgM(-)。从分子组老师角度来看，患者HBV有复制但是血清学中HBsAg和HBeAg都是阴性的，同时Anti-HBs和Anti-HBe为阳性，似乎有些矛盾。接到反馈后我们首先复查标本，确认了患者血清学结果。其实在免疫组老师看来，这样的结果并不是少见的乙肝血清学模式。2、4、5阳性提示患者感染过乙肝病毒，目前可能处于恢复期并产生了相应的保护性抗体，提示已具有免疫力。那么这个患者真的是治疗后已经彻底清除乙肝病毒了吗？02案例分析查询病历资料可知，患者为74岁老年妇女，两周前发现腹部不适遂来我院就诊。经一系列的体格检查、实验室检查和影像学检查后，按照Li-RADS诊断标准，患者被临床诊断为肝脏恶性肿瘤。患者肝癌的发生从病史及检查当中看，无酗酒、脂肪肝及丙肝等常见致肝癌因素，因此很大概率还是与慢性乙肝病毒感染有关。既往史中，患者未诉乙肝病史也未进行抗病毒治疗，结合此次乙肝检查结果以及肝酶升高的情况，提示患者可能一直处于隐匿性HBV感染(Occulthepatitis B infection，OBI)状态。OBI一般指在排除HBV窗口期感染的情况下，按照现有血清学检测技术检查血清HBsAg)阴性，但血清和/或肝内HBVDNA为阳性的状态。OBI概念的提出源自20世纪70年代,当时报告了1例单纯乙肝核心抗体阳性供血者血制品引起其输注的受血者感染HBV的现象。此后，越来越多的研究表明，对于OBI患者，在体内已清除HBsAg的情况下，其外周血和肝组织中仍可检出低水平的HBVDNA。OBI患者除HBVDNA阳性外，80%患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和/或抗-HBc阳性，称为血清学阳性OBI；1%~20%的OBI患者的血清学标志物均为阴性，称为血清学阴性OBI。诊断主要通过HBVDNA检测，尤其是抗-HBc持续阳性者。一般OBI患者都曾经有既往HBV感染、甚至慢乙肝史。OBI感染逐渐被认为是HBV慢性感染的自然病程分期之一，受到越来越多的重视。但可能由于病毒变异、治疗或宿主因素导致HBsAg无法检出，为OBI的防治带来了挑战。我国人群HBV感染率高达57.6%，有可能存在大量OBI患者，其带来的潜在影响不可忽视。OBI应引起临床重视，其主要危害体现在以下方面：01威胁输血安全一项纳入571,227例献血者的研究显示，我国献血者中OBI感染率约为0.094%，若来自OBI感染者的血液被输入未感染HBV且HBsAg阴性者的体内，可能引起病毒复制和感染，成为血液安全的重大隐患。与此同时，OBI还会带来疫苗免疫和母婴阻断的失败风险。02干扰临床疗效判断基于其隐匿性的特点，加之HBVDNA检测灵敏度有限、肝组织HBVDNA难以检测等因素影响，OBI感染者不容易被早期发现和治疗。这将导致感染者隐匿性的肝损伤，影响临床治疗终点的误判，病情多进展至肝硬化、肝癌等终末期。03HBV再激活当乙肝病毒DNA进入宿主细胞核，便在DNA聚合酶的作用下形成共价闭合环状的超螺旋DNA分子，即cccDNA。它长期驻扎在肝细胞核内，极为稳定。隐匿性乙肝患者的HBsAg虽呈阴性，但是由于肝细胞核中长期存在HBV复制模板cccDNA，不易被清除，往往成为患者HBV再激活的主要根源。而“再激活”意味着HBV从“潜伏感染”状态进入活跃复制状态。对于存在隐匿性HBV感染的患者，尤其是需要进行免疫抑制治疗或化疗的肿瘤患者或移植患者，由于免疫系统受到抑制而发生HBV再激活，常引起患者肝脏损伤加重甚至肝衰竭。因此，被忽视的OBI往往成为临床免疫治疗中的重要隐患，在治疗过程中发现不明原因肝损伤时就要想到OBI的可能。03总  结乙型肝炎的诊断及监测离不开实验室检查，而不同的方法学具有各自的局限性。乙肝血清学指标联合HBVDNA定量检测，更有助于发现隐匿性乙肝的存在。此外，检测技术的灵敏度也十分关键。OBI患者外周血HBVDNA载量较低，不易被检出，这是隐匿性HBV感染不易被发现的重要原因。因此，对于病因不明的肝病患者，在检测乙肝血清学指标的同时，也应及时进行外周血或肝组织HBVDNA检测，并尽量采用灵敏度较高的PCR检测技术。参考文献[1]Torbenson,M., & Thomas, D. L. (2002). Occult hepatitis B. The Lancet.Infectious diseases, 2(8), 479–486.[2]FerruccioBonino and Maurizia Rossana Brunetto. (2013). Occult Hepatitis BVirus (HBV) Infections: Hepatitis B Surface Antigen (HBsAg) Negativeand Primary Occult. Current Hepatitis Reports, 12(2), pp. 112-118. [3]王晓霖,杨京.隐匿性乙型肝炎病毒感染[J].临床肝胆病杂志,2009, 25(1): 67-69. [4]马源,张玲荣,王博,等.(2011).不明原因肝病患者中隐匿性HBV感染的研究. 中国医疗前沿(09),5-6.[5]中国临床肿瘤学会,中华医学会血液学分会,中国医师协会肿瘤医师考核委员会,等.(2014).淋巴瘤免疫化疗乙型肝炎病毒再激活预防和治疗中国专家共识.中国实用内科杂志(01),32-39.END
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