本研究发现儿童期的HBsAg水平可很好的预测成年期进展期肝纤维化的风险，因此若能在儿童时期积极干预，将HBsAg水平尽量降低甚至清除，则可以大大降低成年后的肝纤维化风险，这也符合慢乙肝治疗的最终目标。编者按：抑制甚至消除HBV cccDNA是抗HBV治疗的最终目标，但在临床实践中用肝活检来量化肝内cccDNA水平较难实行，因此可以使用cccDNA的替代血清生物标志物——表面抗原 (HBsAg)、核心相关抗原 (HBcrAg) 和HBV RNA。由于大多数慢性HBV感染儿童是高病毒血症，因此血清HBV DNA水平不是免疫耐受者的可靠生物标志物。HBsAg和HBcrAg的定量已经引起了广泛的关注，都是病毒活性和HBV感染结果的重要标志物，大多数慢性HBV感染始于童年时期，然而儿童的定量血清HBsAg和HBcrAg在预测慢性HBV感染的晚期并发症 (如成年期的进展期纤维化) 方面的临床意义仍不清楚。 近期，国立台湾大学医学院的研究团队在ClinicalGastroenterology and Hepatology上发表的一项研究结果显示：儿童期的HBsAg水平可预测成年期进展期肝纤维化的风险。因此若能在儿童时期有效的降低HBsAg水平，则可大大降低成年期的疾病进展风险。研究方法 最初从以下途径共招募了597例HBeAg阳性HBV感染者： (1) 在1984年、1989年、1994年、1999年、2004年和2009年在台湾进行的6项HBV标记物的横断面调查；(2) 国立台湾大学医学院儿科门诊；(3) 对血清HBsAg阳性母亲的儿童进行的前瞻性筛查项目。本研究共纳入214例慢性HBV感染者。这些患者接受了6371人·年的前瞻性随访。在收集的10岁 (148例) 和15岁 (198例) 的所有可用血清样本中，评估血清HBcrAg和HBsAg水平。儿童期ALT水平的正常值上限 (UNL) 定义为30 IU/L，进展期肝硬化定义为LSM ≥ 9.5kPa。HBeAg血清学转换定义为HBeAg清除且抗-HBe出现 > 6个月。HBeAg阴性肝炎发作定义为HBeAg血清学转换后，ALT ≥ 2 UNL持续 > 6个月，血清HBV DNA升高 ≥ 2000 IU/mL。血清HBsAg清除定义为HBsAg清除 > 6个月。HBsAg血清学转换定义为HBsAg清除且抗-HBs出现 > 6个月。患者特征 在214例患者中，男性122例，女性92例。从8.44 ± 0.26岁开始随访，平均随访时间29.77 ± 0.25年。74.30% (159例) 在10岁前首次临床就诊，25.70% (55例) 是在11至15岁之间。全部患者无进展期肝纤维化。在前瞻性随访中，获得HBeAg血清学转换、HBsAg清除和HBsAg血清学转换的患者分别有74.30% (159例)、14.95% (32例) 和7.01% (15例)。这些患者在研究期间均无肝癌发生。25例患者发生严重的持续性炎症并接受抗病毒药物治疗。有165、42和7例患者分别感染B、C和B + C HBV。随访期间的ALT峰值为187.79 ± 16.09 IU/L，最后一次访视时的平均ALT水平为32.53 ± 6.15 IU/L。研究人群的一般特征研究结果1、成年期进展期肝纤维化患者在10岁和15岁时HBsAg水平较高 在HBeAg血清学转换的患者中，有5.03% (8例) HBeAg阴性肝炎发作。5.14% (11例) 患者在平均38.21 ± 0.37岁时发生进展期肝纤维化，这些患者在10岁和15岁时有 HBsAg水平和HBV基因C型比例较高。HBsAg水平与10岁和15岁时的HBcrAg水平显著相关 (相关系数 = 0.58和0.74，P均 < 0.001) 。31-40岁肝硬度值 (LSM) < 9.5 kPa与 ≥ 9.5 kPa的患者差异对比2、10岁时HBsAg > 4.23 log10IU/mL和15岁时HBsAg > 4.44 log10IU/mL是进展期肝纤维化的最佳预测因子 ROC曲线分析显示，10岁时HBsAg > 4.23 log10 IU/mL是进展期肝纤维化的最佳预测因子(敏感性100%，特异性49.00%，AUC = 75.10%，P = 0.001)。该临界值 (用于预测成年期进展期肝纤维化）的PPV和NPV分别为10%和100%。10岁时HBsAg > 4.23 log10 IU/mL的慢性HBV感染者在31-40岁进展期肝纤维化的发生风险高于10岁时HBsAg ≤ 4.23 log10 IU/mL的患者 (风险差异10%，95%CI 0.03-0.17，P = 0.008)。ROC曲线分析显示，15岁时HBsAg > 4.44 log10IU/mL是进展期肝纤维化的最佳预测因子 (敏感性90.90%，特异性62.00%，AUC = 75.40%，P< 0.001)。该临界值 (用于预测成年期进展期肝纤维化) 的PPV和NPV分别为7.52%和98.77%。10岁和15岁时的HBsAg对预测进展期肝纤维化的诊断性能 HBsAg作为logistic回归分析模型A中的连续变量进行分析，在单因素和多因素分析中，15岁时的HBsAg水平能很好预测进展期肝纤维化 (P = 0.02和0.03)。根据ROC分析中确定的临界值，将HBsAg作为一个分类变量进一步的分析，在单因素logistic回归分析模型B中，15岁时HBsAg > 4.44 log10 IU/mL的慢性HBV感染者在31-40岁发生进展期肝纤维化的风险高于HBsAg ≤ 4.44 log10 IU/mL的 (OR = 16.57，95%CI 2.08–132.24，P = 0.008)。多因素logistic回归分析显示，即使在调整了性别和HBV基因型后，预测进展期肝纤维化的临界值意义仍然存在(OR = 15.43，P = 0.01)。31-40岁发生进展期肝纤维化的预测因子 在80例10岁时HBsAg > 4.23 log10IU/mL的患者中，成年期LSM ≥ 6kPa和 ≥ 9.5kPa的比例分别为27.50%和10%。81例15岁HBsAg > 4.44 log10IU/mL的患者中，成年期LSM ≥ 6kPa和 ≥ 9.5kPa的比例分别为28.40%和12.35%。3、10岁时HBsAg > 4.23 log10 IU/mL和15岁时HBsAg > 4.43 log10 IU/mL是初治患者进展期肝纤维化的最佳预测因子 ROC曲线分析显示，10岁时HBsAg > 4.23 log10 IU/mL和15岁时HBsAg > 4.43 log10 IU/mL是初治患者进展期肝纤维化的最佳预测因子(敏感性100%和88.9%，特异性52.0%和65.9%，AUC = 75.5%和77.1%，P < 0.001和 < 0.001)。 在logistic回归分析中，HBsAg作为连续变量，根据单因素和多因素分析模型A，15岁时的HBsAg水平是成年期进展期肝纤维化很好的预测因子(OR = 4.46和4.41，P = 0.03和0.04)。在相应的单因素和多因素分析模型B中，15岁时HBsAg > 4.43 log10 IU/mL是成年期进展期肝纤维化的显著预测因子(OR = 15.43和13.81，P = 0.01和0.01)。初治患者在31-40岁发生进展期肝纤维化的预测因子肝霖君有话说 在普遍接种HBV疫苗的时代，大多数慢性HBV感染发生在儿童时期，对儿童慢乙肝的规范管理十分重要。本研究发现儿童期的HBsAg水平可很好的预测成年期进展期肝纤维化的风险，因此若能在儿童时期积极干预，将HBsAg水平尽量降低甚至清除，则可以大大降低成年后的肝纤维化风险，这也符合慢乙肝治疗的最终目标。目前“儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗研究 (萌芽) 项目”正在全国开展，可让更多的儿童患者受益 。参考文献：Wu JF, Tai CS, Chang KC, et al. Baseline Hepatitis B Virus Surface Antigen Titers in Childhood Predict the Risk of Advanced Liver Fibrosis in Adulthood[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2022.
（责任编辑：dawenwu）
儿童期HBsAg水平可预测成年期进展期肝纤维化的风险
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