发现HPV使头颈部鳞状细胞癌对化疗更敏感的潜在机理

随着HPV疫苗引入国内，越来越多的年轻女性开始选用该方式预防HPV-宫颈癌的发生。但HPV是一种非局限于宫颈部位的病毒，它还可以侵犯人体多个部位如：肛门、阴茎及口咽等，并造成极为严重的后果。目前，以口咽部位为主的HPV阳性头颈部鳞癌的发病率呈明显上升的趋势，并在致病机制、临床表现、治疗效果及预后等方面表现出不同于HPV阴性头颈部鳞癌的特征。研究指出，HPV阳性头颈部鳞癌在接受常规标准的CRT处理后可展示出更明显有效的术后存活率及预后良好性，但具体的作用机制尚不清楚，是否能够借助该特性逆转HPV阴性头颈部鳞癌的CRT治疗效果有待进一步探讨。2022年11月16日，中山大学孙逸仙纪念医院陈伟良、黄志权团队Advanced Science在线发表题为“HPV enhances HNSCC chemosensitization by inhibiting SERPINB3 expression to disrupt the Fanconi anemia pathway”的研究论文，该研究表明借助HPV诱导的关键因子可增强HPV阴性头颈部鳞对CRT治疗的敏感性。图片来源：Advanced Science在这里，作者报告了HPV阳性头颈部鳞癌的顺铂敏感反应源于其致癌关键蛋白E6能够抑制癌相关基因SERPINB3的表达，从而促进了肿瘤细胞的顺铂敏感反应。文中首先通过DNA重组技术将HPV关键致癌蛋白E6/E7导入HPV阴性头颈部鳞癌细胞中，在明确E6/E7能够促进癌细胞的顺铂敏感反应后，借助RNA-Seq技术找出E6/E7诱导的关键因子—SERPINB3。SERPINB3是一种常高表达于多种鳞癌组织中的分子，能够通过诱导EMT的发生，促进肿瘤细胞的侵袭性和增殖能力；也能够通过抗凋亡能力增强肿瘤细胞的治疗抵抗作用；此外还可通过抑制细胞器损伤的方式参与肿瘤细胞的凋亡抗性（4-5）。在此基础上，作者通过DNA重组技术及基因敲降技术分别对SERPINB3在肿瘤细胞中的表达进行改建。并通过体外细胞实验及体内裸鼠成瘤实验证实SERPINB3表达抑制后能够促进HPV阴性头颈部鳞癌对顺铂的敏感反应，并初步认定与药物诱导的DNA损伤修复相关。为明确SERPINB3参与调控HPV阴性头颈部鳞癌顺铂敏感反应的具体分子机制，作者利用免疫沉淀结合蛋白质谱分析，找出SERPINB3互作的关键分子—USP1。进一步，作者在研究中借助激光共聚焦显微镜技术及免疫共沉淀实验发现：SERPINB3作为一种胞浆蛋白，在顺铂作用后能够进入胞核，并与定位于胞核中的蛋白USP1发生相互作用，从而促进FA通路中关键蛋白复合物FANCD2-FANCI的泛素化平衡，并以修复顺铂诱导的ICL（链间交联）。与此相反，作者在本文中同样证实，SERPINB3敲降后，USP1的表达被抑制，进而影响了FANCD2-FANCI的去泛素化，而顺铂诱导的ICL将不能被正常修复，肿瘤细胞发生大规模凋亡。以上实验结果证明了HPV癌蛋白-E6诱导的SERPINB3是参与调控头颈部鳞癌顺铂治疗敏感性的关键分子。基于以上工作结果，研究团队借助高分子聚合型纳米材料PEG-Dlinkm-PLGA装载内含SERPINB3 siRNA的纳米颗粒，通过尾静脉注射方式注入HPV阴性头颈部鳞癌的PDX模型，并达到了SERPINB3的基因沉默效果及肿瘤治疗效果，也最终揭示了SERPINB3的靶向治疗能够逆转HPV阴性头颈部鳞癌的顺铂治疗抗性。图片来源：Advanced Science文章模式图（摘自Advanced Science）综上所述，研究团队巧妙的利用HPV阳性头颈部鳞癌的顺铂治疗敏感性，并借助HPV诱导的关键因子SERPINB3来逆转HPV阴性头颈部鳞癌的治疗抵抗性。本文中发现抑制头颈部鳞癌中SERPINB3的表达后，在结合顺铂治疗下，肿瘤细胞中的ICL修复明显被抑制，细胞大量凋亡，从而促进头颈部鳞癌的顺铂敏感性。本文的研究基础更加深入并为临床SERPINB3的靶向治疗应用提供理论基础及确凿证据。
（责任编辑：dawenwu）