同“免”不同效！多款PD-1抑制剂折戟SCLC后，PD-L1为何能够脱颖而出？

找药宝典A-A+尽管SCLC治疗目前仍有许多困难，但IMpower133研究和CASPIAN研究已为SCLC开辟了一条免疫治疗新通路，为患者带来长生存和安全性的双重获益，期待未来有更多可获益的研究结果让患者在SCLC这条路上继续前行。一文看懂PD-1/PD-L1抑制剂在SCLC领域的应用差别。小细胞肺癌（SCLC）是一种恶性程度高、侵袭性强，容易出现转移、预后差的恶性肿瘤。SCLC对化疗的敏感性较高，很长一段时间以来，SCLC的治疗都是以化疗为主。但尽管化疗的初始疗效较好，SCLC患者仍然容易出现复发甚至发生远处转移，其3年总生存（OS）率只有5.8%[1]。近些年，免疫治疗的出现为SCLC的治疗带来了新的契机，部分免疫检查点抑制剂（ICI）已经通过临床研究证实了其疗效和安全性，并获批成为广泛期SCLC的一线治疗方案。目前主要的ICI包括程序性死亡受体 1（PD-1）抑制剂和程序性死亡配体 1（PD-L1）抑制剂。但两种类型的抑制剂在SCLC中的疗效却不尽相同，本文将从不同角度详细阐述PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在SCLC中的应用。PD-1/PD-L1抑制剂研究结果喜忧参半为了验证PD-1抑制剂治疗SCLC的疗效，有多项临床研究进行了相关探索。CheckMate 331研究[2]是一项随机、开放的III期研究，针对一线治疗后复发的SCLC评估纳武利尤单抗对比化疗的疗效。CheckMate 451研究[3]是一项双盲III期临床研究，评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和纳武利尤单抗单药作为广泛期SCLC一线化疗后的维持治疗的疗效。KEYNOTE-604研究[4]是一项随机、双盲的III期临床研究，该研究比较了帕博利珠单抗联合依托泊苷+铂（EP）和安慰剂联合EP治疗未经治疗的广泛期SCLC。然而，尽管研究者对PD-1抑制剂开展了如此多的相关研究，结果却不尽人意。CheckMate 331、CheckMate 451研究中OS未达到预期的获益，KEYNOTE-604研究中无进展生存期（PFS）虽然得到了显著改善，但主要终点OS无统计学意义。基于此，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗先后被撤回了在美治疗SCLC的的适应症批准。与PD-1抑制剂令人遗憾的结果不同，PD-L1抑制剂让广泛期SCLC患者看到了希望。IMpower133研究[5]带领免疫治疗正式进入了SCLC领域。该研究探索了阿替利珠单抗联合EP在既往未接受过治疗的广泛期SCLC中的疗效。研究结果显示，阿替利珠单抗联合化疗可提高患者的PFS和OS。而另一项CASPIAN研究[1]将IMpower133研究的结果再次拔高，该研究评估了度伐利尤单抗联合EP与单独EP作为广泛期SCLC一线治疗的疗效和安全性，在经过3年长期随访数据更新后，其3年OS获得了前所未有的突破，度伐利尤单抗联合化疗组的3年OS率超过了单独化疗组的3倍，达17.6%（17.6% vs 5.8%）。图1. CASPIAN研究度伐利尤单抗+EP组和EP组的OS数据同为免疫治疗，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂到底有何不同？同是ICI，为何PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂的差别如此之大呢？CASPIAN研究显示，SCLC患者中肿瘤细胞表达PD-L1≥1%的仅有5%，免疫细胞表达PD-L1≥1%的仅有22%[6]。这有可能是造成PD-1对SCLC疗效不佳的原因之一。而PD-L1抑制剂可以通过解除树突状细胞（DC）的自我抑制，克服PD-L1低表达，强化抗肿瘤免疫应答。PD-L1抗体与DC细胞表面的PD-L1结合，让原本与PD-L1结合的共刺激分子B7-1暴露出来，与T细胞上的CD28分子结合，从而更好地激活T细胞，发挥杀伤肿瘤的作用。由于SCLC患者的PD-L1表达较低，所以解除DC细胞自我抑制或许是PD-L1抑制剂在SCLC中比PD-1更适合的原因所在。图2. PD-L1抗体与DC细胞结合激活T细胞的过程此外，PD-L1抑制剂虽然可与肿瘤细胞表面PD-L1结合并激活免疫细胞杀伤肿瘤细胞的能力，但并不会阻断PD-1与免疫细胞表面的PD-L2通路，保留了免疫细胞自身的免疫调节功能，因而可以降低不良反应的发生率。PD-L1抑制剂还可与PD-L1结合并阻断PD-L1与PD-1和CD80（B7-1）的相互作用，避免免疫抑制。一项Meta分析显示，与PD-1抑制剂相比，使用PD-L1抑制剂的免疫相关肺炎发生率更低。CASPIAN研究：广泛期SCLC患者的新希望CASPIAN研究更新的3年长期随访结果夯实了度伐利尤单抗联合EP方案在广泛期SCLC一线治疗中的地位。该研究中位随访达39.4个月，且与化疗组相比，度伐利尤单抗联合化疗组的OS仍显著获益（12.9个月 vs 10.5个月，HR：0.71，P=0.0003），降低死亡风险29%。此外，CASPIAN研究也分析了中国队列的数据，结果显示出与全球队列一致的获益趋势，且降低了更多的死亡风险（35%）。表1. 中国队列度伐利尤单抗+EP组和单独EP组的死亡风险数据临床用药，特别是恶性肿瘤用药，在疗效得到保障的同时，安全性也是临床医生和患者关注的一大重点。而CASPIAN研究同时达成了两大目标。度伐利尤单抗联合化疗组的总体安全性与单独化疗组不分伯仲，3-4级不良事件（AE）、AE导致停药、AE致死事件的发生率相似。且与1年随访情况相比，3年随访时的严重AE、致死性AE变化甚微，度伐利尤单抗联合化疗方案的长期安全性良好。度伐利尤单抗联合化疗方案在广泛期SCLC领域已取得了不小的突破，这让研究者们看到了度伐利尤单抗的价值，那么度伐利尤单抗对应局限期SCLC是否也能有类似的疗效呢？一项度伐利尤单抗联合同步放化疗治疗局限期SCLC的II期研究（NCT03585998）[7]显示，与历史对照相比，度伐利尤单抗联合同步放化疗可显著改善PFS。度伐利尤单抗对比安慰剂用于同步放化疗后未进展的局限期SCLC患者的全球III期临床试验（ADRIATIC研究）目前正在进行中，值得期待。除此之外，SCLC的免疫治疗其他相关研究也正在逐步开展，期待取得令人满意的结果。总结天津医科大学第二医院肿瘤专家王海涛教授带来关于PD-L1抑制剂的看法PD-L1抑制剂在广泛期SCLC领域的陆续成功，可能得益于独特的作用机制，PD-L1抑制剂不仅能阻断PD-1/PD-L1通路，还能解除DC细胞的自我抑制，激活T细胞。尽管SCLC治疗目前仍有许多困难，但IMpower133研究和CASPIAN研究已为SCLC开辟了一条免疫治疗新通路，为患者带来长生存和安全性的双重获益，期待未来有更多可获益的研究结果让患者在SCLC这条路上继续前行。专家简介参考文献[1]L. Paz-Ares, Y. Chen, N. Reinmuth, et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer: 3-year overall survival update from CASPIAN. ESMO OPEN Volume 7 Issue 2 2022.[2]Spigel DR, Vicente D, Ciuleanu TE, et al. Second-line nivolumab in relapsed small-cell lung cancer: CheckMate 331☆. Ann Oncol. 2021 May;32(5):631-641.[3]Owonikoko TK, Park K, Govindan R, et al. Nivolumab and Ipilimumab as Maintenance Therapy in Extensive-Disease Small-Cell Lung Cancer: CheckMate 451. J Clin Oncol. 2021 Apr 20;39(12):1349-1359.[4]Rudin CM, Awad MM, Navarro A, et al. KEYNOTE-604 Investigators. Pembrolizumab or Placebo Plus Etoposide and Platinum as First-Line Therapy for Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: Randomized, Double-Blind, Phase III KEYNOTE-604 Study. J Clin Oncol. 2020 Jul 20;38(21):2369-2379.[5]Horn L, Mansfield AS, Szczęsna A, et al. First-Line Atezolizumab Plus Chemotherapy in Extensive-Stage SmallCell Lung Cancer. N Engl J Med (2018) 379:2220–9.[6]Paz-Ares L, et al. ESMO 2019 LBA89.[7]Park S, et al. Eur J Cancer. 2022 Jul;169:42-53.声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。
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