国内双特异性抗体研发竞争格局

目前国内企业有超过100个在研双抗项目，其中54%的产品研发进度在临床前研究阶段。作者：药链圈在今年的AACR会议（美国癌症研究协会年会）上，双特异性抗体药物研发所占的比重明显增加，已然成为当前炙手可热的药物研发领域之一。一方面，跨国药企纷纷布局，如赛诺菲、罗氏等，另一方面，国内生物技术企业也加速入局，统计发现，目前国内企业有超过100个在研双抗项目，其中54%的产品研发进度在临床前研究阶段。近年来，双抗分子设计的丰富性和多样性快速增加，细胞因子融合、共刺激双抗等技术大量涌现，出现了许多全新的靶点组合和技术组合。图：国内双抗药物研发竞争格局数据来源：药链圈根据公开资料整理国内企业采取“合作引进”和“自主研发”两种模式加快双特异性抗体药物研发布局。“合作引进”模式以百济神州、信达生物为代表，百济神州经安进授权引入全球第二个上市的双抗药物Blincyto，并在国内实现获批上市。“自主研发”模式以康宁杰瑞、康方生物等为代表。国内双抗药物研发逐渐呈现分化的态势。从项目数量来看，信达生物、爱思迈生物、天广实等处于本土企业第一梯队。从项目进度来看，康方生物、康宁杰瑞、凌腾医药3家企业有产品进入III期临床，在本土企业中领先。1.研发进度第一梯队企业1.康方生物康方生物作为一家专注于满足肿瘤、免疫及其他治疗领域在全球的未解决医疗需求，拥有2款已经进入临床试验阶段的双抗品种，分别是AK104（PD-1×CTLA-4，III期）和AK112（PD-1×VEGF，II期）。技术平台方面，康方生物拥有自主开发用于设计及生产创新四价双特异性抗体的专有技术——Tetrabody技术。该技术平台克服了由于双抗分子量导致的低效表达水平、双抗的结构异质引起的工艺开发障碍，以及由于双抗缺乏稳定性而导致的药物不可成药性等CMC难题。AK104和AK112均是康方生物利用Tetrabody技术及ACE平台构建。AK104是新一代潜在首创人源四聚体双特异性抗体药物，同时靶向PD-1和CTLA-4，目前正同时开展超过10项临床试验，适应症覆盖宫颈癌、鼻咽癌、胃癌、肝癌、非小细胞肺癌等，其中临床进展居前的为宫颈癌、鼻咽癌，均处于临床III期。AK112可同时识别结合免疫抑制分子PD-1和血管内皮生生长因子VEGF。2019年，AK112已于澳洲启动实体瘤I期临床试验；6月向FDA取得新药临床试验批准；2020年8月获得NMPA批准在中国开展实体瘤Ib临床试验。图：康方生物产品研发管线进展数据来源：康方生物官网2.康宁杰瑞康宁杰瑞专注于研发、生产和商业化创新肿瘤药物，创建了具有自主知识产权的生物大分子药物发现、研发、生产技术平台，包括蛋白质/抗体工程平台、抗体筛选平台和多功能抗体开发平台。研发管线产品包括单抗、双抗、新冠病毒多功能抗体等，目前拥有2款双抗品种，分别是KN046（PD-L1×CTLA-4，III期）和KN026（HER2×HER2，II期）。技术平台方面，康宁杰瑞拥有单域抗体平台（sdAb）和CRIB技术平台。单域抗体平台是康宁杰瑞与东南大学生命科学院合作建立的免疫来源的骆驼纳米抗体噬菌体展示筛选平台，代表药物是KN046。CRIB技术平台是电荷排斥诱导双特异性平台，基于该平台研发的抗体与天然抗体形状、分子大小相同、结构相近，代表药物是KN026。KN046由两种不同的单域抗体及一个Fc片段组成，可分别与PD-L1和CTLA-4结合。目前已经在澳大利亚和中国开展覆盖非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、食管鳞癌、肝癌、胰腺癌等10余种肿瘤的近20项不同阶段临床试验。KN026是一种重组人源化抗HER2双特异性抗体，可同时结合HER2的D2和D4两个非重叠表位，相当于同时具备了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的功能，正在中国开展多项I/II期临床试验，同时在美国推进I期临床试验。目前全球尚无抗HER2的双抗上市。图：康宁杰瑞产品研发管线进展数据来源：康宁杰瑞官网3.凌腾医药凌腾医药致力于开发创新性的T细胞衔接双特异性抗体药物，通过与Horst Lindhofer博士创立的Lindis Biotech合作，在授权地区和国家进一步开发Removab（卡妥索双抗）的其它适应症。技术平台方面，Triomab双特异性抗体技术平台是由Horst Lindhofer博士在1997年发明的，小鼠IgG2a和大鼠IgG2b组成的嵌合抗体，也是世界上第一个具有经典IgG结构的非对称型双特异性抗体。Fleximab双特异性抗体技术平台是凌腾医药联合Horst Lindhofer博士共同开发的下一代双抗平台，保留了原Triomab的双特异性、三功能的作用机制，通过CMC优化升级，人源化和Fc功能优化实现了多方面的功能提升。Removab（卡妥索双抗，靶点CD3×EpCAM）是全球首款获批上市的T细胞衔接双抗药物，2017年退。目前凌腾医药正在推进不同适应的研发，2020年10月凌腾医药启动该药的胃癌全球三期临床试验。图：凌腾医药产品研发管线进展数据来源：凌腾医药官网2.研发数量第一梯队企业1.信达生物信达生物致力于开发、生产和销售用于治疗肿瘤等重大疾病的创新药物，目前拥有6款处于临床阶段的双抗药物，包括IBI-318、IBI-302、IBI-315、IBI-319、IBI-322、IBI-323。IBI-318由信达生物和礼来共同开发，是全球首款针对PD-1及PD-L1的重组全人源免疫球蛋白双抗，目前进入多项II期临床试验，包括NK/T细胞淋巳瘤、鳞状细胞癌、原发性肝细胞癌、小细胞肺癌。IBI-302可同时抑制VEGF介导的新生血管生成和补体活化通路，于今年4月启动针对新生血管性年龄相关性黄斑发性的II期临床试验。IBI-315是信达生物与韩美共同开发及商业化的PD-1/HER2双抗，基于韩美的PENTAMBODY平台开发，目前正在I期临床试验阶段。IBI-319是信达生物和礼来联合开发的PD-1/4-1BB双抗。4-1BB是一种T细胞共刺激受体，也是一种重要的激活型免疫检查点分子，目前全球多个公司正在开发靶向4-1BB抗体。IBI-322可以同时抑制CD47与SIRPα结合以及PD-1与PD-L1结合，2020年在中国启动I期临床试验。IBI-323可以同时靶向LAG-3和PD-L1的双抗，抑制LAG-3能够让T细胞重新获得细胞毒性活性，降低调节T细胞抑制克疫反应的功能，从而增强对肿瘤的杀伤效果。图：信达生物产品研发管线进展数据来源：根据公开资料整理2.爱思迈生物爱思迈专注于双特异性抗体的研发与产业化，拥有四链双特异性抗体平台ExMab®，该平台利用蛋白质工程技术将两个不同的特异性的抗体分子融合在一起，使其形成稳定的、免疫原性很低的药物实体。爱思迈于2018年新申请的PCT专利所描述的方法解决了轻链与重链错配问题，使得正确装配的双特异性抗体纯度接近95%。EX101（HER2×CD3）主要针对HER2表达阳性的乳腺癌、胃癌患者，目前正在申报临床。EX102（CD19×CD3）是一种创新性的双特异性抗体，可同时靶向B细胞表面CD19和T细胞表面的CD3，适应症为费城染色体阴性和阳性的复发性或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病，目前处于临床前阶段EX103（CD20×CD3）能同时结合CD20阳性的肿瘤细胞和T细胞，激活并引导T细胞杀伤肿瘤细胞，提高抗体药物的治疗效果。适应症包括非霍奇金淋巴瘤、慢性B 淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎等，目前正在申报临床。图：爱思迈生物产品研发管线进展数据来源：爱思迈生物官网
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