JAMA上发表的最新研究进展
由埃克塞特大学、皇家德文郡和埃克塞特NHS信托基金领导的一项开创性的大规模NHS研究发现了一种新的基因突变，而通过对特定患者是否拥有这种基因突变的检测，能轻易鉴别出患者是否有发生药物副作用的风险。有了这项基因检测，临床医生就能根据检测结果为患者量身定制药物疗法。
该研究由英国克罗恩病和结肠炎慈善机构、为了克罗恩病慈善机构和国际严重不良反应联盟（iSAEC）资助，由NIHR支持，于2019年2月26日在JAMA上发表。该发现将有助于指导临床医生对药品的选择，从而降低患者因为别嘌呤硫醇治疗而导致的副作用的风险。
目前IBD患者的治疗困境
克罗恩病和溃疡性结肠炎（统称为炎症性肠病-IBD）是无法治愈的疾病，将伴随患者的一生，大约每150个英国人中就有1人有IBD。主要症状是急性腹泻，常伴有直肠出血，腹痛，严重疲劳和体重减轻。这些症状影响了人们的学习，工作，社交和家庭生活。使用免疫抑制剂是主要的治疗方法，然而，超过一半的克罗恩病患者和约20％的溃疡性结肠炎患者需要在生命中的某一个阶段进行手术。IBD患者的终生护理需要的医疗费用与治疗糖尿病或癌症的费用相似。
大约三分之一的IBD患者接受过巯基嘌呤治疗，其中，大约7％的患者产生 “骨髓抑制”——即免疫系统对感染的抵抗力下降，使机体患脓毒症的风险增高。
TPMT基因突变
以前的研究已经发现了一种名为TPMT的基因突变，这种基因突变使患者更易发生硫嘌呤诱导的骨髓抑制。如果检查显示患者携带有缺陷的TPMT基因，临床医生就能根据检查结果调整硫嘌呤的剂量或完全避免使用硫嘌呤。然而，只有四分之一发生骨髓抑制的患者携带异常的TPMT基因，这表明硫嘌呤诱导的骨髓抑制反应可能还涉及其他基因。
NUDT 15基因突变
通过国家健康研究所临床研究网络，英国82家NHS医院成功招募到了来自荷兰，美国，澳大利亚，法国，新西兰，南非，马耳他，丹麦，瑞典，意大利和加拿大等多个国家的患者来参与该项研究。埃克塞特IBD研究小组也通过药品和保健产品监管机构（MHRA）成功招募到了一些英国患者，收集了他们之中因为治疗而产生骨髓抑制的患者的报告后，埃克塞特IBD研究小组分析了约500名患有巯基嘌呤诱导的骨髓抑制的IBD患者和680名对照组（接受硫嘌呤治疗后却没有发生骨髓抑制的IBD患者）的DNA，以查找可能与该药物不良反应相关的基因。
研究人员发现骨髓抑制与一种叫做NUDT 15的基因突变有关，该基因突变以前只被认为发生在东亚裔患者中。
该研究的首席研究员，埃克塞特大学医学院的塔里克艾哈迈德博士说：“在最大的对硫嘌呤类药物副作用的遗传分析中，我们发现了一种可以帮助我们确定谁是硫嘌呤诱导的骨髓抑制的易患人群的基因变异。只要在开出硫嘌呤类药物之前给患者做基因检测，就能有效降低患者发生不良药物副作用的风险。”
研究小组发现了三种与欧洲患者骨髓抑制相关的NUDT15的变异。
学者评定其临床价值
主要作者Gareth Walker博士补充说：“根据每个人的基因的不同个体化定制药物疗法能让医生以更安全，更有效的方式治疗他们的病人。”
“我们希望，一旦发展出了预测性测试，患者就可以在开始使用药物之前进行简单的血液检查，使医生能够量身定做患者的治疗方针——要么减少药物剂量，要么完全换成另一种药物。
葛兰素史克公司（GlaxoSmithKlein）遗传学负责人兼国际严重不良事件联盟科学委员会主席马特尼尔森博士（Dr. Matt Nelson）说：“我们与领先的学术研究人员合作，将iSAEC定义为非营利性的生物医学研究联盟，以更好地了解由药物诱导的严重不良事件背后的基因因素。使患者接受更加安全的IBD治疗，对此我们深感荣幸。”
英国克罗恩病和结肠炎协会（Crohn’s and Colitis UK）的 研究主任海伦特里（Helen Terry）说：“我们对治疗方案的个体化定制越来越感兴趣，因为我们知道这可以为疾病带来更好的转归。这项研究意味着患者不会再暴露于可能导致严重并发症的风险治疗，对克罗恩病和结肠炎患者有着重大意义，而它需要的仅仅是一个简单的血液测试。我们很高兴为这样的研究提供资金。”
（责任编辑：zqg）
