基因突变“热点”可作为乳腺癌预后良好的新指标

美国加州大学圣地亚哥分校（UCSD）医学院和穆尔斯癌症中心的研究人员已经确定，kataegis是乳腺癌的一个阳性标志物，出现kataegis的病人具有侵袭性更小的肿瘤和更好的预后。
 
    kataegis是指基因组中发生多个基因突变，成簇形成热点区的现象。研究人员表示，kataegis在乳腺癌病例中出现的几率约为55%。已有研究表明一些癌症中存在这种异常，但是无法确定kataegis在肿瘤形成和病人预后中的作用。
    在这篇发表在《Cell Reports》的文章中，研究人员展示了关于katageis的研究结果，并表示，kataegis状态可以帮助医生为病人制定针对性的治疗方案。
    文章通讯作者、UCSD基因组医学研究所主任KellyFrazer表示，“我们不知道是什么引起了kataegis，在这项研究之前，对于kataegis在分子或临床水平的功能重要性了解也很少。”
Kataegis是乳腺癌良好预后的标志物
    Frazer等人对97份具有kataegis的乳腺癌患者的肿瘤样本的全基因组测序数据进行分析。他们使用了来自NIH癌症基因组图谱（TCGA）数据库的数据，TCGA数据库包含了1.5万份不同类型人类肿瘤样本的基因组信息。
    研究人员分析了kataegis突变位点的分布情况，结果发现这些体细胞突变多发生在8、17、22号染色体上，并且这些位点集中在基因区和活性染色质区域。研究小组还表示，发生了kataegis的肿瘤都与全转录组范围内的表达改变相关，该改变与低侵袭性潜能一致。
    为了确认他们的发现，Frazer等人还另外对412个乳腺癌病例进行分析，基于转录组数据利用kataegis表达标签预测kataegis状态。最初他们确定kataegis突变热点区在年龄较大时患病的乳腺癌患者、HER2阳性患者和恶性肿瘤患者中更加常见。
    然而当研究人员利用线性模型（定义患者死于55岁前为较差的预后，死于55岁后为较好的预后）分析数据时，他们发现目前建立的临床变量，例如肿瘤级别和HER2基因状态，并不能够很好的预测死亡年龄。基于该模型中回归系数的补充分析，研究人员发现这些病人死亡年龄的唯一预测因子就是kataegis。因此，他们确定与已有的临床变量相比，kataegis可以作为更好的良好预后的标志物。
 
    研究人员发现17号和22号染色体上的kataegis与低肿瘤侵袭性相关，肿瘤侵袭性低是癌症预后更好的另一个指标。
    研究小组还指出，虽然TCGA数据库中病人的死因不明，但不含kataegis的病人死亡年龄比含有kataegis的病人更小，前者平均死亡年龄为47岁，后者则为78岁。
    虽然kataegis发生的机制还不清楚，但研究人员表明，与基因组中较远的基因相比，位于突变热点周边的基因表现的更加正常。
    文章第一作者、Frazer实验室的博士后Matteo D’Antonio说，“我们认为kataegis突变会抑制邻近基因的异常表达，而这些基因可能会导致肿瘤形成和侵袭。”
kataegis状态可以指导癌症病人的治疗
    Frazer和D’Antonio等研究者相信，kataegis状态可以帮助决定病人的治疗方式。研究人员确认，发生kataegis的肿瘤具有高表达量的HER2。梅奥诊所的资料显示，虽然HER2阳性的乳腺癌更容易恶化，但是目前已经有针对HER2阳性乳腺癌的治疗方法（例如Herceptin），而且这些治疗都非常有效，所以HER2阳性的乳腺癌预后确实非常好。
    除了kataegis和HER2的关联外，研究人员发现，发生了kataegis的肿瘤中PLAC1基因表达上调，该基因编码的分子是胃癌的免疫治疗靶点。8号染色体上发生kataegis的肿瘤会使抗白血病药物伊马替尼（别名Gleevec）的抵抗基因的活性变低。
    虽然将kataegis状态应用于临床还需要很长一段时间，但是Frazer表示，UCSD穆尔斯癌症中心的临床医生们已经开始利用类似于本研究中的基因组数据对病人进行个性化癌症治疗。
 
参考文献：Kataegis Expression Signature in Breast Cancer Is Associated withLate Onset, Better Prognosis, and Higher HER2 Levels. DOI:http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2016.06.026
 
（责任编辑：sgx）