多一项监测marker，早一日发现肿瘤

姚丽华 | 川北医学院附属医院检验科余婷 | 川北医学院附属医院感染科权刚 | 川北医学院附属医院肝胆外科01前  言肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）是常见的恶性肿瘤，其5年生存率与诊断的时期密切相关，HCC中晚期患者的5年生存率低于10%，而早期HCC患者的5年生存率可达75%[1,2]。因此，提高早期诊断率对肝细胞癌患者的治疗及其预后有着非常重要作用。早期肝细胞癌的诊断主要依赖于影像学检测技术，如超声，CT和MRI，以及肿瘤标志物的检测，但对于小于3cm的早期肝癌，检测的准确性往往受到操作人员的技术能力和经验的限制[3]。甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)作为肝癌诊断的重要肿瘤标志物，目前临床运用已非常广泛，但其对于诊断早期HCC的诊断敏感性仅为20%~60%[4,5]。那么，对于早期肝癌、小肝癌，有没有能够弥补AFP诊断灰区，进一步提高肝癌早期诊断的指标呢？02案例经过患者中年男性，55岁，乙型肝炎10+年，肝硬化2+年。该患者一直在我院随访AFP及超声检查。2019年3月18日AFP检测结果为15.7ug/L，在正常参考区间内，回顾既往检测的结果，2018年7月AFP检测结果为9.2ug/L，而2014年至2018年1月，其AFP水平一直在小于5ug/L的范围，其浓度变化如图所示（图1）。同时查看了该患者的其他相关检查结果，2019年3月18日超声检查结果提示：考虑肝硬化（图2）。图1图2该患者属于原发性肝癌发生的高危人群，AFP水平突然增高，是否与早期原发性肝癌的发生相关？检验人员对该患者的标本加测了另一个新近发现的肝癌肿瘤标志物：PIVKA-Ⅱ，检测结果如图3所示：图3经过与临床医生沟通，补充检测了PIVKA-Ⅱ这一项目，并建议该患者做腹部MRI检查。检验结果发现，PIVKA-II升高，MRI结果提示：肝左外叶结节样占位，考虑肝癌可能性大。如图4-5：图4图52019-04-02，患者行手术治疗，术中发现一个1.5*2.0cm微小型肝癌，未发生血液、淋巴转移。病理检查结果：（肝左外叶）高分化肝细胞肝癌（最大直径2.0cm）。如图6所示：图6患者行手术治疗后，继续监测随访AFP和PIVKA-Ⅱ，均明显下降。目前该患者术后预后良好，同时监测APF和PIVKA-Ⅱ，均在正常参考范围，未见恶化及转移。03检验案例分析患者随访AFP水平处于正常参考区间，为何还要进一步检测PIVKA-Ⅱ？图1可以明显看出，从2018年开始，虽然AFP水平仍在正常参考范围内，但其变化呈逐渐上升趋势。据文献报道，约80%小于3cm的早期HCC病例不会出现AFP异常升高[5]。异常凝血酶原（Proteininduced by vitamin K absence orantagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ）是一种在肝细胞合成过程中缺乏维生素K而导致合成缺陷的凝血酶原，无凝血功能。PIVKA-Ⅱ是近年来新近发现的诊断肝细胞肝癌的肿瘤标志物，对早期肝癌诊断的敏感性超过50%[6,7]，且其水平可用于评估早期HCC发生微血管浸润的风险[8]。04临床案例分析如何充分利用辅助诊断提高肝癌高危人群的早期诊断率？提高肝癌的预后，关键在于早期诊断和早期治疗。对于肝癌高危人群的监测和筛查是早期诊断肝癌的最主要的办法。哪些人是肝癌的高危人群？我国肝癌的病因主要包括以下几个方面：1、肝炎病毒感染；2、长期酗酒；3、环境因素：如食物黄曲霉毒素污染、农村饮水蓝绿藻类毒素污染；4、其他肝脏疾病：如肝脏代谢性疾病、自身免疫性疾病、隐原性肝硬化等等。该患者10+乙型肝炎病史，肝硬化2+年，属于肝癌的高危人群。对于高危人群，监测包含两方面：一方面血液检测，监测肝癌比较特异的肿瘤标志物：甲胎蛋白和异常凝血酶原，其浓度持续升高往往意味着肝癌的发生；另一方面是影像学检查，包括肝脏超声检查、增强CT、增强核磁等检查。对于肝癌的高危人群，应每半年进行一次检查，首选血清肿瘤标志物检测及腹部超声检查。对于腹部超声发现的大于2厘米的肝脏结节，应该进行增强CT或增强核磁的检查来明确结节的性质。该患者5年来一直随访监测肿瘤标志物和超声检查，超声结果未发现癌变，但通过AFP呈持续上升趋势发现PIVKA-Ⅱ异常升高，进一步行增强MRI检查，从而达到了早期诊断的目的，提高患者的预后疗效。05总  结该患者随访AFP和超声检查，发现AFP浓度近一年呈持续升高趋势，结合临床专业知识，补充检测了PIVKA-Ⅱ，提早发现异常并诊断了早期肝细胞癌，及时手术治疗且预后良好，若该患者在早期随访监测联合检测AFP和PIVKA-Ⅱ，可能更早发现肿瘤。当然，不是所有的肝癌患者PIVKA-Ⅱ敏感性都高于AFP，在临床上也有部分肝癌的患者，AFP异常升高明显而PIVKA-Ⅱ水平一直处于参考区间内，这充分说明了联合检测肿瘤标志物对提高早期肿瘤的检出率的重要性。目前AFP和PIVKA-Ⅱ已被写入多个国家肝病学会发布的HCC诊断指南中，对于新发现的敏感性高特异性好而临床应用不广泛的肿瘤标志物，检验人员应加强和临床的沟通和宣讲，为临床的诊断提供更有意义的依据。同时，检验人员对工作中的细节细微变化的重视，并加强临床沟通，可能会对临床诊断和治疗起着价值非凡的意义。06专家点评本案例是检验工作者通过在临床常规肿瘤标志物的检测过程中，随访发现AFP存在持续的升高，结合专业知识，补充检测了另外的相关肿瘤标志物，从而更早发现一例原发性肝癌，让患者得到及时治疗，为患者家庭和社会带来了最大福利。相信类似的病例在检验科时有发生，因此提示检验工作者每天面对大量样本的检测工作时，除了需要具备扎实的理论知识，还需要具备强烈的服务意识和责任感，以及培养与临床医生之间进行有效沟通的能力，以期为老百姓的卫生健康事业做出更大的贡献。点评专家：川北医学院附属医院教授/检验科主任 郭晓兰参考文献[1] El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma. N Engl J Med.2011;365(12):1118-27.[2] Everhart JE, Ruhl CE. Burden of digestive diseases in the UnitedStates Part III: Liver, biliary tract, and pancreas.Gastroenterology. 2009;136(4):1134-44.[3] Omran MM, Farid K, Omar MA, Emran TM, El-Taweel FM, Tabll AA. Acombination of α-fetoprotein, midkine,thioredoxin and a metabolite for predicting hepatocellularcarcinoma. Ann Hepatol. 2020;19(2):179-185.[4] Ertle JM, Heider D, Wichert M, Keller B, Kueper R, Hilgard P,Gerken G, Schlaak JF. A combination of α-fetoprotein anddes-γ-carboxy Prothrombin is superior in detection ofhepatocellular carcinoma[J]. Digestion.2013;87(2):121-31.[5] Reichl P, Mikulits W. Accuracyof novel diagnostic biomarkers for hepatocellular carcinoma: Anupdate for clinicians (Review). Oncol Rep. 2016;36(2):613-25.[6] WangX, ZhangW, LiuY, GongW, SunP, KongX, YangM, WangZ. Diagnostic value of prothrombin induced by the absence ofvitamin K or antagonist-II (PIVKA-II) for early stage HBV relatedhepatocellular carcinoma. InfectAgent Cancer. 2017;12:47.[7] WuJ, XiangZ, BaiL, HeL, TanL, HuM, RenY. Diagnostic value of serum PIVKA-II levels for BCLC earlyhepatocellular carcinoma and correlation with HBV DNA. CancerBiomark. 2018;23(2):235-242.[8] HirokawaF, HayashiM, MiyamotoY, et al. Outcomes and predictors of microvascularinvasion of solitary hepatocellular carcinoma[J]. Hepatol Res.2014,44(8):846-853.END
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