英国伦敦癌症研究院（ICR）等机构的研究人员通过对1000多个具有家族史的结直肠癌（CRC）病人进行外显子测序，在新风险基因和已知风险基因中发现了罕见的、具有破坏性的CRC相关风险突变，研究结果发表在《Nature Communications》上。
文献来源：Rare disruptive mutations and their contribution to the heritable risk of colorectal cancer.
研究小组表示，该分析检测了所有主要的CRC风险变异，但仅有15%~31%的家族性病例与目前发现的罕见变异相关，将来需要进行至少包含1万个病人的研究，来揭示对CRC易感性影响较小的变异。
文章通讯作者，英国伦敦癌症研究院的分子和群体遗传学研究员Richard Houlston说，“每一个已发现的癌症基因，和未来被发现的常见遗传变异，都将为我们提供疾病潜在生物学的新见解，并提高我们评估人们疾病风险的能力。”
已知的CRC风险基因的突变模式
Houlston和他的同事们从ICR样本库中筛选了成千上万个CRC病例，重点研究了1028个患有结直肠癌的早发性疾病患者，而且这些人都来自那些极易患病的家庭。
利用Illumina TruSeq外显子捕获试剂盒捕获了每个基因组的蛋白编码区后，该研究小组利用HiSeq2000对这些外显子进行测序。他们还采用同样的方法对1644个对照样本进行了外显子组测序。由于数据质量低或者含有非欧洲血统会导致分析比较困难，在接下来的分析中研究小组排除了57个人的测序结果。
他们在剩下的1006个CRC病例和1609个对照中比较突变模式，并增加了包含5552个CRC病人和6800个对照的Illumina Human Exome数据，但并没有发现任何一个中等频率变异与CRC风险显著相关。
另一方面，他们对罕见变异的研究揭示出，已知的CRC风险基因（例如MSH2、MLH1和APC）中含有大量的无义突变和移码突变，有害的突变很少会出现在这些基因中。其他CRC易感基因（例如MSH6和PMS2）中非同义突变并没有显著富集。
发现五个新的CRC易感基因
为了发现新的易感基因，研究小组重点分析了863个病人的外显子序列，这些病人缺少CRC风险基因的高外显率突变。这项分析中还增加了另外188个家族性CRC病例和来自UK 10K计划对照数据库中约3600个对照的全基因组数据。
研究人员发现了五个全新的易感基因，它们是IL12RB1、LIMK2、POLE2、POT1和MRE11A。其中三个疑似新基因（IL12RB1、LIMK2、POLE2）中发生了复发性变异。在接下来的基因集富集分析中，研究人员又发现了破坏性的POLE2基因，该基因会对端粒长度调控基因POT1和MRE11A产生破坏性改变。
研究小组指出，MRE11A在双链DNA断裂修复中具有一定作用，在三个CRC病人中检测到了MRE11A基因的突变，其中一个变异与一个卵巢癌已知突变重叠。POT1基因与家族性神经胶质瘤、家族性黑素瘤以及其他癌症易感基因相关。
在CRC风险相关的非主导性突变研究中，研究人员发现了一个病人含有NTHL1基因隐性、复合杂合突变，NTHL1基因与碱基切除DNA修复相关。而研究小组对常见变异分析的结果揭示了它与ATF1基因的显著相关性。
作者写道，“我们的研究阐明了结直肠癌的遗传结构，但可能低估了主要的高外显率易感基因，这些基因与低于1%的家族性CRC风险相关。”
（责任编辑：sgx）
