学术争鸣：核苷类药物长期治疗与临床治愈，哪种策略更优

肝胆相照平台A-A+降低乙肝相关死亡率是很重要的，而降低死亡率的最主要途径就是降低肝硬化、肝癌的发生率。临床治愈无疑是最能降低肝硬化、肝癌发生风险的途径。目前除了一些优势人群可以获得临床治愈，也有越来越多的“非优势人群”一样能获得临床治愈。乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球重大的健康问题。慢乙肝治疗的目标是最大限度的抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌及其他并发症的发生，从而改善患者的生活质量、延长生存时间。在临床上，患者是应该选择核苷类药物长期治疗，还是追求临床治愈，目前尚无定论。在第五期“集思争鸣–乙肝云学院”上，围绕“核苷类药物长期治疗与临床治愈，哪种策略更优”这一辩题，由福建医科大学孟超肝胆医院黄祖雄教授、林升龙教授、吴旭玮教授组成的正方团队和首都医科大学附属北京佑安医院邹怀宾教授、康玮玮教授、宋爱心教授组成的反方团队展开了激烈的辩论。此次辩论由首都医科大学附属北京佑安医院陈煜教授主持。肝胆相照平台特将辩论精彩内容进行提炼，以飨读者。正方观点：核苷类药物长期治疗策略更优一、背景和目的HBV感染是全球重大的健康问题。全球2.57亿人为慢性HBV感染者，每年有88.7万人死于HBV相关疾病；据估计，目前我国一般人群HBsAg流行率为5%-6%，慢性HBV感染者约7000万人，其中慢性乙型肝炎（CHB）患者约2000-3000万例。2018年我国乙肝患者新发人数为100.54万人，较2017年（100.81万人）基本保持不变。二、核苷（酸）类似物长期治疗恩替卡韦（ETV）、替诺福韦（TDF）和丙酚替诺福韦（TAF）具有高效抑制HBV DNA复制、安全性相对较高、服用便利和高耐药屏障等特点，被国内外指南推荐为一线抗病毒治疗方案。目前指南对于抗病毒治疗的停药时机界定如下：1）HBeAg阳性CHB患者采用ETV、TDF或TAF治疗1年，若HBV DNA低于检测下限、谷丙转氨酶（ALT）复常、HBeAg血清学转换，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变，可考虑停药，延长疗程可减少复发；2）HBeAg阴性CHB患者，推荐采用ETV、TDF或TAF治疗，建议HBsAg消失且HBV DNA检测不到后停药随访；3）代偿期乙型肝炎肝硬化患者，推荐采用ETV、TDF或TAF进行长期抗病毒治疗；4）失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，推荐采用ETV、TDF或TAF长期治疗。Patrick Marcellin等[1]对长期使用TDF治疗的348名CHB患者5年的随访结果显示：共有304（87%）名患者获得组织学改善，并有176（51%）名患者获得肝纤维化改善。其中，基线肝组织病理提示为肝硬化（Ishak评分5-6）的96（28%）名患者中，有71（74%）名患者获得肝硬化逆转。中国台湾的一项大型回顾队列研究[2]结果显示，核苷酸类似物治疗的CHB患者7年肝细胞癌（HCC）发生率（7.32%，95%CI 6.77%-7.87%），显著低于未治疗患者（22.7%，95%CI 22.1%-23.3%）。三、临床治愈临床治愈是目前慢乙肝的理想治疗终点。临床治愈，又称为功能性治愈或免疫学治愈，即完成有限疗程治疗后，血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到，HBeAg阴转，伴或不伴HBsAg血清学转换，残留cccDNA可持续存在，肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。基于干扰素（IFN）的抗病毒治疗策略是可能获得临床治愈的唯一途径。目前的联合策略包括初始联合、NAs经治联合、序贯治疗、间歇/脉冲治疗、NA联合PEG IFNα序贯乙肝疫苗治疗。各研究基于干扰素治疗优势人群的效果如图1所示。可以看出，即使在优势人群中，最高的HBsAg清除率也仅有37.4%。而在非优势人群中，IFN联合TDF治疗48周，随访72周，HBsAg清除仅为9.1%[3]。图1 基于干扰素治疗优势人群研究效果总结单用核苷（酸）类似物（NAs）治疗具有更高的成本效应，可以在付出较少成本的前提下获得更好的效果。而基于干扰素的治疗方案则有不可忽视的问题：有限的HBsAg清除率、有限的获益人群、不可忽视的不良反应、较高的治疗费用、HBsAg转阴后的复发问题。四、总结目前仍应强调长期NAs作为CHB患者的一线治疗策略，能够使更多的患者获益。有足够多的循证医学证据表明，与未治疗患者相比较，长期NAs治疗能够减少HCC、肝硬化发生率，缓解肝组织炎症，提高生活质量，减少病死率。随着国家政策的实施，NAs治疗费用不断下降，从实现临床治愈的角度，NAs序贯或联合IFN治疗策略，不具有成本优势。目前基于现有临床治愈策略结果不尽如人意，不具有普适性。应在长期NAs治疗的基础上，筛选IFN治疗优势人群，并在充分遵从患者治疗意愿的前提下，采用NAs序贯或联合IFN治疗策略，提高临床治愈率。反方观点临床治愈策略更优一、临床治愈是理想终点且可获得理想的抗病毒药物应具有良好的安全性、持久地抑制病毒复制且停药后无反弹，激发宿主免疫应答甚至清除病毒，达到临床治愈。国际多中心研究结果表明，ETV/TDF治疗慢乙肝患者的8年累计HBsAg清除率仅1%左右。10个国家和地区的25家中心，观察HBsAg清除情况直至死亡或者失访。最终分析患者7697例，其中ETV和TDF治疗的患者分别为5430和2267例。ETV和TDF队列分别有70例和21例发生HBsAg清除，8年累积HBsAg清除率分别为1.69%和1.34（P=0.58）。现阶段，通过基于IFNα的治疗策略可将核苷经治优势患者的临床治愈率提升至30%以上，非活动性HBsAg携带者的临床治愈率提升至50%以上，儿童慢乙肝和乙肝产妇的临床治愈率可达40%以上，目前针对初治患者、免疫耐受期患者和灰区患者的研究均在探索研究中。二、临床治愈的重要意义1. 临床治愈后可以显著改善患者的预后Anderson等人的Meta分析[4]纳入了28篇研究，共计188316例慢性HBV感染者（包括治疗和未治疗），结果显示获得HBsAg清除（临床治愈）的患者较HBsAg持续存在的患者肝癌、失代偿期肝硬化、肝移植和/或死亡发生风险均显著改善（RR=0.31）。核苷（酸）类药物长期治疗肝癌发生风险依然存在。日本一项研究[5]回顾性纳入来自日本18家医院接受核苷（酸）类药物治疗的慢乙肝患者948例，结果显示，有8%（78例）的患者发生肝癌。一项来自中国香港的研究[6]表明，NA诱导的HBsAg血清学清除的患者（临床治愈）发生HCC风险，显著低于仅获得完全病毒抑制的患者。反方团队也进行了一项Meta分析[7]，结果表明在33篇报道HBsAg清除后HCC发生率的文献中，共有43573例获得HBsAg清除，HBsAg清除后发生HCC的总例数为194例。与HBsAg持续阳性患者相比，HBsAg清除后HCC的发生率显著降低（RR=0.41,95% CI:0.22-0.76, P<0.001）。此外，NAs停药后慢乙肝患者病毒学复发、临床复发风险均较高。一项中国研究[8]从中国12家医院纳入符合NAs停药标准的无肝硬化的初始HBeAg阳性慢乙肝患者。这项多中心、前瞻性队列研究共纳入139例患者，结果显示：病毒学复发（VR）、临床复发（CR）、HBeAg血清学转换和HBsAg清除12个月累积发生率分别是38.8%、15.1%、8.6%和4.3%，相应的24个月累积发生率分别是50.4%、24.5%、11.5%、9.4%。一项多国联合研究[9]表明，NA治疗未获得HBsAg清除的慢乙肝患者停药后的再治疗率较高。NA停药1年内50%患者出现至少一次HBV DNA>2000IU/mL和/或ALT升高>1.5*ULN。NA停药1年后，43%患者进行再治疗；NA停药4年，36%患者开始再治疗。2. 临床治愈后可安全停药，稳定性好表1总结了各个研究患者临床治愈后HBsAg清除维持率/复发率的结果，显示临床治愈后可安全停药，稳定性好。3. 临床治愈的药物经济学及人文价值2021年的一项研究[10]基于对HBeAg阴性CHB患者采用NAs与PEG IFN联合并延长治疗的策略，治疗96周可获得28%的HBsAg转阴率。依据此研究将HBsAg转阴作为疾病的转归状态纳入建立Markov模型，比较传统NA单药治疗与联合延长治疗策略下的效果与成本。最终观察到NA单药治疗的累积成本为344,526元，联合治疗组累积成本为297.998元；联合治疗组与核苷类单药治疗相比，对应的治疗成本会更低。从人文价值的角度看，有调查表明中国乙肝携带者受到的就业歧视是所有就业歧视中（如地域、年龄、户口、性别、学历、艾滋病、性取向、农民等等）最严重的一种。乙肝歧视影响患者的学习、就业、择偶等。所以越来越多的患者追求乙肝临床治愈，期待摘掉乙肝“帽子”，并迫切想要达到这一目标。对于临床医生而言，与患者一起努力，追求临床治愈，无论是出于改善患者预后，还是自己的职业获得感，都是值得我们付诸行动的。综上所述，临床治愈是慢乙肝治疗的最终目标。攻辩环节正方提问反方问题：口服核苷（酸）类似物是否是临床治愈的基础？回答：临床治愈包含但不限于应用核苷（酸）类似物。问题：干扰素与核苷（酸）类似物联合治疗是有优势人群的，如何看待这种局限性？回答：优势人群是在大量研究数据的基础上探索出来的，对于非优势人群，目前也应该积极探索临床治愈方案。问题：非优势人群如何治疗能有更好获益？回答：非优势人群临床治愈也一直在积极探索当中，目前倾向于长期口服核苷（酸）类似物。反方提问正方问题：临床治愈和长期口服核苷（酸）类似物哪种策略能更好降低HCC发生风险？回答：患者实现HBsAg清除能最大限度减少HCC发生风险。但对于非优势患者来说，口服核苷（酸）类似物也可以降低HCC发生风险。问题：有研究表明，长期口服核苷（酸）类似物的患者也有发生HCC的风险，这个问题如何看待？回答：长期口服核苷（酸）类似物的患者确实有发生HCC的风险，但是与未经治疗的患者相比，HCC发生率是明显下降的。因此，长期口服核苷（酸）类似物能使患者获益。问题：患者可能不愿意长期服药，这种问题如何解决？回答：我方观点是患者应长期口服核苷（酸）类似物，即使符合停药标准，也应该定期随访。领队观点总结 黄祖雄 教授在现有条件下，只有部分优势人群可以获得临床治愈。目前这个阶段，临床治愈的策略可能不具有普适性。 邹怀宾 教授降低乙肝相关死亡率是很重要的，而降低死亡率的最主要途径就是降低肝硬化、肝癌的发生率。临床治愈无疑是最能降低肝硬化、肝癌发生风险的途径。目前除了一些优势人群可以获得临床治愈，也有越来越多的“非优势人群”一样能获得临床治愈。参考文献 上下滑动查看1. Marcellin, Patrick,et al. The Lancet 381.9865(2013):468-475.2. Wu.Chun-Ying.et al.Gastroenterology1471(2014):143-1513. Marcellin,et al. Gastroenterclogy(2016)4. Anderson RT,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2021 Mar;19(3):463-4725. Shun kaneko et al Hepatol. 2021(12)6.Yip TC,et al.J Hepatol. 2019 Mar;70(3):361-370.7. Song A, et al. J Viral Hepat. 2021 Apr;28(4):601-612.8. Xie YX, et al. AASLD2021.Abstracts(Poster 789).9. Hirode Get al.AASLD2021.Abstracts(Oral 22).10. Li R.et al.Ann Transl Med.2021 Sep:9(17):1365
（责任编辑：dawenwu）