医学前沿传播者Connecting Doctors & Sharing BetteriCardioOncology编译：天津医科大学第二医院 郑屹 刘彤01背景/INTRODUCTION嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）是一种基因工程T细胞，可识别肿瘤抗原并诱导细胞毒性免疫反应，近年来广泛应用于癌症治疗。阿基仑赛和替沙仑赛是CD19介导的CAR-T产物，目前已被FDA批准用于复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）和r/r B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的治疗。然而，CAR-T疗法可诱发相关毒性反应，以细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征较为常见。此外，早期数据显示，CAR-T疗法导致心肺不良事件（CPAE）的发生率超过10%。目前CAR-T关键试验已经确定了常见的毒性反应，但在检测CPAE方面仍有待进一步研究。2021年10月26日，Journal of the American College of Cardiology上发表了一项研究，该研究利用FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库，在真实世界中明确CAR-T疗法的心肺毒性，旨在研究CD19介导的CAR-T疗法相关心肺不良事件。02方法/ METHODS该项回顾性药物警戒研究中，作者使用FDA不良事件报告系统确定与阿基仑赛和替沙仑赛相关的CPAEs，通过报告比值比（ROR）和信息成分95%置信区间的下限（IC025>0被认为有意义）来进行比值失衡分析，并对年龄和性别进行校正。03结果/ RESULTS1. FAERS数据库中CAR-T的报告特点 从FAERS数据库中共收集到7,549,882名符合条件的患者，其中2014年7月1日至2020年6月30日期间共有2657名患者接受了CAR-T治疗（阿基仑赛1732例[65.2%]；替沙仑赛925例[34.8%]），随着时间的推移，FAERS中接受CAR-T疗法的患者数量不断增加（2017年以前61人，2018年663人，2019年811人；P<0.001），卫生专业人员报告的病例最多（89.7%）（表1）。 在2657名接受CAR-T疗法患者的安全报告中，分别有1457人（54.8%）和546人（20.5%）报告了CRS和CPAE。68.3%（373/546）的CPAEs报告并发CRS（图1A），特定CPAEs中从50.7%到100%不等（图1B）。 表1 FAERS数据库中CAR-T报告的人口学特征及临床特征图1A CRS、心肺不良事件之间存在重叠图1B 具有CRS的每个CPAE类别之间存在重叠2. CAR-T疗法相关心肺不良事件 该研究发现低血压（n=286[10.8%]，adj.ROR=13.43，95% CI：10.78-16.73]）、心肌病（n=69[2.6%]，adj.ROR=3.51[2.42-5.09]）、快速性心律失常（n=74 [2.8%]，adj.ROR=2.7[2.21-3.51]）、心包疾病（n=11[0.4%]，adj.ROR=2.26[1.25-4.09]）、心源性休克（n=49[1.8%]，adj.ROR=1.99（1.50-2.64）]、呼吸衰竭（n=71[2.7%]，adj.ROR=6.01 [4.28-8.44]）、胸膜疾病（n=46[1.7%]，adj.ROR=3.91[2.92-5.23]）等心肺不良事件的报道显著增加（表2、图2）。 表2 与全数据库相比CAR-T相关心肺不良事件的比值失衡分析图2 CAR-T疗法相关心肺不良事件校正后的报告比值比对阿基仑赛和替沙仑赛进行比较，阿基仑赛与较高的CRS（n=1023[59.1%] vs n=434[46.9%]，adj.ROR=1.40[95% CI：1.04-1.90]）、快速性心律失常（n=58[3.4%] vs n=16[1.7%]，adj.ROR=1.82[1.04-3.18]）和室上性心动过速（n=28[1.6%] vs n=6[0.7%]，adj.ROR=2.86[1.18-6.93]）相关（图3）。图3 阿基仑赛心肺不良事件与替沙仑赛心肺不良事件比较 3. 心肺不良事件的临床特点 该研究调查了选定CPAE类别中常发生的疾病种类（图4A）。心肌病报告中，心肾综合征较为常见（24例，34.8%）；报道的快速性心律失常主要包括房颤（55例，74.3%）和室性心律失常（14例，18.9%），其中室性心动过速[10例]，室颤[4例]）（表2、图2）；胸膜和心包病变主要为非恶性积液（分别为41例，89.1%和11例，100%）；静脉血栓栓塞组包括19例深静脉血栓形成报告（55.9%）和12例肺栓塞报告（35.3%）。 根据不良事件的不同，从开始接受CAR-T治疗到出现CPAE的中位时间从0到2天不等，绝大多数CPAE是在开始接受治疗的前10天内报告的。然而，在第30天之前，静脉血栓栓塞和心源性休克出现了较晚的峰值（图4B）。图4 CAR-T相关CPAEs的临床特点 A：最常见的CPAE病例数和相应的病死率 B：开始接受CAR-T疗法到不良事件发生的天数04结论/CONCLUSIONCAR-T疗法与快速性心律失常、心肌病、心包和胸膜疾病及静脉血栓栓塞症等心肺不良事件相关。CRS与CPAE具有很强的相关性，CPAE的发生可伴有或不伴有CRS，并具有很高的死亡率（中心图）。中心图 嵌合抗原受体T细胞治疗的心肺毒性05评论/COMMENTCAR-T疗法与各种CPAE相关，并且有相当高的死亡率。因此，在筛选CAR-T药物时应积极识别心脏毒性和静脉血栓栓塞的危险因素。开始治疗前，应进行详细心血管病史和体格检查，如超声心动图检查评估双心室收缩功能以及肌钙蛋白监测等，鉴于CRS和CPAEs的强烈相关性，应积极治疗CRS并早期使用IL-6抑制剂以减轻CAR-T疗法相关毒性。 【参考文献】Adam Goldman, Elad Maor, David Bomze, Jennifer E. Liu, Joerg Herrmann, Joshua Fein, Richard M. Steingart, Syed S. Mahmood, Wendy L. Schaffer, Miguel-Angel Perales, Roni Shouval,Adverse Cardiovascular and Pulmonary Events Associated With Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy,Journal of the American College of Cardiology,Volume 78, Issue 18,2021,Pages 1800-1813,ISSN 0735-1097, https://doi.org/10.1016/j.jacc.2021.08.044. （责任编辑：dawenwu）
