庄辉院士：近期欧美儿童病因不明急性重型肝炎疫情简介

2022年4月，英国首先报告该国不同地区监测到74例儿童急性重型肝炎，病因不是常见的甲型-戊型肝炎病毒感染。该病病因不明且重症率高，世界卫生组织正在密切监测报告，并警告可能会出现更多病例，迄今欧洲数国和美国已报告发现近90例患儿。现简要介绍本次疫情的概况。近期，一种病因不明的儿童急性重型肝炎引起了欧美公共卫生领域和世界卫生组织 (World Health Organization，WHO) 的密切关注。本文简要介绍本次疫情的概况，以期引起我国疾病防控领域和临床工作者的关注和重视。一、疫情概览2022年4月5日，英国国际卫生条例国家协调中心 (International Health Regulations National Focal Point for the United Kingdom) 向WHO通报，今年苏格兰发生10例病因不明的儿童急性重型肝炎病例，实验室诊断为非甲-非戊型肝炎 (non A-E hepatitis) 病毒感染。1例于2022年1月出现症状，其余9例于2022年3月出现症状。患儿年龄为11月龄至5岁，症状包括黄疸、腹泻、呕吐和腹痛。患儿血清丙氨酸转氨酶 (alanine aminotransferase，ALT) 或天冬氨酸转氨酶 (aspartate aminotransferase，AST) 明显升高，均住院治疗，其中3例重症患儿进行了肝移植评估，1例患儿完成肝移植[1]。在如此短的时间内确诊这么多病例，这与以往该地区儿童的非甲-非戊型肝炎每年发病仅7~8例大相径庭。本次疫情病因不明，重症率高，因此引起英国疾病预防控制中心、欧洲疾病预防控制中心 (European Centre for Disease Prevention and Control，ECDC) 和WHO的密切关注，并发布警告通知[1-3]。     2022年4月6日，英国健康与安全管理局 (UK Health Security Agency，UKHSA) 发布了调查和监测此类疾病的指导文件[4]，关注对象是发生病因不明非甲-非戊型肝炎的16岁及以下儿童，其ALT或AST水平高于500 IU/L。据此标准，截至2022年4月8日，英国各地发现确诊病例74例 (含前述10例)，其中英格兰49例，苏格兰13例，威尔士和北爱尔兰12例。     目前，欧洲其他国家也加强了对同类疾病的监测。截至2022年4月17日，爱尔兰报告5例确诊或疑似病例[5]，西班牙报告3例确诊病例[6]。欧洲对此疫情的监测报告引起了美国疾病控制与预防中心的关注。美国阿拉巴马州的卫生官员报告说，至少已发现9例病因不明的儿童急性肝炎，这些病例可追溯到2021年10月[7]。4月20日以来，丹麦、荷兰和法国也发现类似病例，其中法国里昂大学医院报告2例[8]。  二、儿童非甲-非戊型肝炎的特点目前除了2022年4月14日发表在在线期刊Eurosurveillance上的1篇对苏格兰13例确诊病例较为详细的研究报告外[9]，关于该病的流行病学和临床表现等资料来源非常有限。本文综合该篇论文[9]、UKHSA指导文件[2, 4]、WHO警告通告   [1]   及其他网络资源[3, 5-7]，归纳本次疫情中儿童非甲-非戊型肝炎患者特点如下[1-9]。     1. 流行病学特点     （1）患者均为既往健康的儿童，英国患儿主要在10岁以下，大多为1~5岁，如苏格兰13例患儿：1岁和2岁各有1例，3~5岁10例，10岁1例；西班牙3例患儿年龄为22月龄至13岁；美国9例患儿年龄为1~6岁。     （2）大部分患儿之间缺乏流行病学关联，苏格兰13例病例中，仅2例患儿在家庭或其他环境中与另2例患儿有密切接触史。     （3）病例呈散发，患儿来自不同国家或同一国家的不同地区，未发现与疫情发生地相关的旅行史。目前有病例报告的国家包括英国、爱尔兰、西班牙、法国、丹麦、荷兰和美国等。苏格兰13例患儿分别来自泰赛德、法夫和苏格兰中部地区 (Tayside, Fife and Scotland’s central belt)，未发现与英国其他地区患儿之间的关联和旅行史。西班牙3例患儿分别来自马德里、阿拉贡和卡斯蒂利亚-拉曼查 (Madrid, Aragón and Castilla-La Mancha) 地区，他们无英格兰旅行史。美国9例患儿发生在阿拉巴马州的不同地区，也未发现患儿之间有关联。     （4）苏格兰的13例患儿发病时间集中在2022年3月 (11/13，84.6%)，另外3例分别发生在2022年1月 (1例) 和4月 (2例)。UKHSA和WHO专家认为，随着疫情警告的发布和临床监测的重视，未来可能会报告更多病例。      2. 临床表现     （1）确诊病例表现为ALT或AST明显升高的急性重型肝炎，   如苏格兰多学科专家小组回顾性分析最初5例患儿，多数ALT或AST高于2 000 IU/L。       （2）症状包括黄疸，有时伴有胃肠道症状，其中呕吐是一个显著特征，有些患儿发生腹泻或腹痛，有些患儿在入院前数周就出现症状。     （3）确诊病例的疾病进展包括从重型肝炎至急性肝衰竭，所有患儿均住院治疗，一些重症患儿转送到儿童肝病专科医疗机构救治，英国6例和西班牙1例患儿接受了肝移植，美国2例患儿需要肝移植[10]。至今尚未见有病死病例报道。  三、病因调查和分析目前英国、爱尔兰、西班牙和美国的病例，均已排除由甲型-戊型肝炎病毒感染所致。患儿无新型冠状病毒 (新冠) 疫苗接种史，故排除发病与新冠疫苗接种的关联。由于病例来自不同国家和地区，流行病学无关联，因此，专家推测不太可能是由共同的环境因素 (如幼童喜欢的食物、饮料或玩具中潜在的有毒物质) 所致[1-4]， 最大可能是由病原微生物感染引起，但未排除其他因素如化学品和毒素等。 UKHSA发布的指导意见建议[4]，对确诊病例应进行相应的病原微生物学检测 (表1)，阳性结果需报告至UKHSA。目前有限的数据提示，腺病毒感染可能与本次儿童病因不明的急性重型肝炎有一定关联。   其证据是：（1）苏格兰13例患儿，其中5例用聚合酶链式反应 (polymerase chain reaction，PCR) 检测腺病毒为阳性，分别从咽拭子 (2例)、血 (2例) 和粪便 (1例) 样本中检出[8]。该病毒在苏格兰的流行高峰通常在每年2~4月。但由于新冠疫情防控措施，2020-2021年腺病毒感染病例少于往年。随着管理措施的放宽，腺病毒感染例数在2022年3月已恢复到新冠大流行前的峰值，而2022年3月恰好是儿童病因不明急性重型肝炎的高发时段。（2）美国9例患儿的腺病毒检测均为阳性，经基因测序分析，发现其中5例患儿为腺病毒41型感染[7,10]。        腺病毒是一种常见的病毒，通常会引起轻微的、自限性流感样疾病或胃肠道疾病。尽管本次疫情中有些患儿检出腺病毒，但腺病毒感染一般引起免疫功能低下者发病，免疫功能健全的儿童发生急性重型肝炎很罕见[11-12]。关于腺病毒感染致病的假说，专家认为或者是由一种腺病毒新变异株引起；或者是人群中常见的腺病毒毒株所致。 由于新冠疫情防控措施和更好的个人防护，幼童在成长过程中感染各种病原微生物的风险降低，可能由于缺少驯化免疫 (trained immunity)，与疫情前同龄儿童比较，其免疫系统发育可能不够成熟和健全，因此普通的腺病毒感染可能导致急性重型肝炎。此外，   在英国一些急性重型肝炎患儿中，也检出新冠病毒感染，其与该病的关联尚在研究中。尽管一般情况下儿童急性重型肝炎较为罕见，但在本稿件投稿的4月23日，WHO又通报了最新的疫情进展情况。截止4月21日，全球有病例报告的国家增加到12个，波及欧洲、美洲和亚洲 (图1)，总病例数至少为169例[13]。因此，尽早明确该病的病因非常重要。        尽管目前的病因分析首推腺病毒感染的可能性，但仍需更多调查和研究证实。各国的疾病预防控制部门和临床工作者应知晓WHO的警告，并密切监测本土是否有类似病例。儿童家长应注意其子女的健康状况， 如发现子女有尿色深、巩膜和皮肤黄染、肌肉和关节疼痛、发烧、疲惫无力、食欲不振、腹痛和呕吐等情况，应及时就医。医生在排除甲型-戊型肝炎的前提下，首先应积极救治患儿，避免疾病快速进展为重症。同时在有条件的医院可检测其他病原微生物感染的相关指标，认真分析和确定病因，以便制定和采取针对病因的治疗方案，降低重症率和肝移植率。  参考文献 [1] World Health Organization. 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