开拓新方向，首次发现仅仅由约100个神经元，支配了咳嗽，吞咽等防御反应

感觉神经元启动防御反射，以确保气道完整性。喉神经元功能异常危及生命，引起肺误吸，吞咽困难和窒息，但相关的感觉途径仍知之甚少。2020年4月6日，哈佛医学院Stephen D. Liberles团队在Cell 在线发表题为“An Airway Protection Program Revealed by Sweeping Genetic Control of Vagal Afferents”的研究论文，该研究发现了罕见的咽神经支配神经元（每只小鼠约100个神经元），可以保护呼吸道免受攻击。该研究使用的遗传工具广泛涵盖了迷走神经/舌咽感觉神经元图谱。迷走神经P2RY1神经元的光遗传学激活引起了协调的气道防御程序-呼吸暂停，声带内收，吞咽和呼气反射。迷走神经P2RY1神经元的缺失，消除了对喉水和酸刺激的保护性反应。解剖图显示了许多喉末梢类型，P2RY1神经元形成了附有喉味蕾的小体末梢。上皮细胞是主要的气道前哨，通过ATP与二阶P2RY1神经元通信。这些发现为迷走神经的气道防御和一般的分子/遗传学路线图提供了机制方面的见解。迷走神经和其他颅神经确保几个主要生理系统的完整性。周围的感觉神经元监测许多重要的参数，例如血压，气道容积，胃胀气和循环血氧水平，如果检测到潜在的有害于平衡的偏离，则神经回路将参与启动纠正性的生理和行为反应。内部器官的神经元监视范围广泛，但未全面绘制，到目前为止，许多神经元保护措施仍可能隐藏。此外，器官与大脑的沟通障碍可能是致命的。迷走神经的最基本功能之一是提供第一道防线，以保护气道免受伤害。上呼吸道的反射缺陷引起一些与衰老相关的最普遍和严重的临床问题，包括吞咽困难，体重减轻，窒息，语言障碍和呼吸道感染。此外，上呼吸道神经元的过度活跃或过敏可能导致哮喘，慢性咳嗽和婴儿猝死综合症（SIDS）。喉部是通向呼吸系统的门户，是神经元神经支配的热点。喉部毗邻消化道，所摄入的食物和水以及排出的胃内容物必须经过喉部而不会穿透气道。复杂的喉神经元网络通过引起特征性的闭塞和驱逐反射来保护呼吸道免受浸润。例如，每次吞咽都会引起反射反应，包括（1）停止吸气以防止肺吸出；（2）声带内收；（3）通过舌骨抬高和会厌下降而关闭喉前庭。如果异物确实进入呼吸道，则引起次级清除反射，包括咳嗽（在某些物种中），呼气反射和吞咽。迷走神经通过上喉神经（SLN）和喉返神经（RLN）分支密集地支配上呼吸道。上喉神经（SLN）的内部分支提供了从声带到会厌以及尾咽的主要感觉神经支配。相反，喉返神经（RLN）传入在声带以下占主导，气管和肺的密集神经支配。神经损伤或短暂应用局部麻醉药会导致上喉神经（SLN）功能丧失，从而导致吞咽困难，咽喉闭合不完全以及发生气道误吸的风险。电刺激上喉神经（SLN）具有呼吸道保护的特征，包括咳嗽，呼吸暂停，声带内收和虚构吞咽。这些研究强调了神经元反馈对于气道保护的普遍重要性，但并未区分各种迷走神经元亚型的贡献或它们采用的分子机制。已经描述了多种喉部感觉末端，包括粘膜下和上皮的自由末端，红细胞末端，咳嗽受体和味蕾附近的末端等。然而，不同的末端类型通常在喉中显示出神经支配的重叠区域，并且缺乏一致的解剖学术语。结果，先前的描述符可能冗余地引用相同的末端类型。研究人员认为，遗传工具可能会在整个研究中提供更多的一致性，并且还允许进行特定的功能操作，以解决不同喉末端的感觉作用。神经记录显示喉部感觉神经元检测到各种机械和化学刺激，其中包括（1 ）食入食物和饮料中产生的水，盐和咽部/喉部压力；（2）胃反流时产生的酸，胆汁和食道力；以及（3）侵入性威胁，例如病原体和刺激物，例如烟，氧化剂和灰尘粒子。已经提出了各种刺激性和病原体检测机制，但对于保护呼吸道不受食物，饮料和胃反流渗透的感觉途径的多样性和组织了解得很少。水，盐，酸和力会刺激SLN，并且还会引起包括呼吸暂停，声带内收，咽部吞咽和咳嗽在内的防御反射。喉部对水的反应特别强，但初级感觉细胞尚不清楚。尚不清楚水感应和酸感应的喉咙传入神经是一阶还是二阶神经元，此外，还不清楚其他各种细胞类型，例如喉味细胞，化学感觉细胞，神经内分泌细胞还是其他上皮或免疫细胞类型扮演其上游角色。在这里，研究人员使用分子和遗传学方法来洞悉上呼吸道的感觉途径。单细胞RNA测序揭示了迷走神经传入的显著多样性，并获得Cre小鼠以单独或以小簇的形式对大多数神经元亚型进行遗传控制，从而实现了细胞身份，终末形态，感觉反应和生理功能之间的联系。细胞类型特异性的光遗传学研究表明，罕见的迷走神经P2RY1神经元（每只小鼠约100个）引起一系列气道保护性反应，包括呼气反射，声带内收，呼吸暂停和虚构吞咽。此外，迷走神经P2RY1神经元的缺失损害了对酸和水（而不是盐或力）对喉咙胁迫的防御反应。遗传学指导的解剖示踪显示，迷走神经P2RY1神经元密集地支配着喉上皮，紧密并列着喉味蕾。上皮细胞的光遗传学激活模拟了喉的化学感觉反射，在缺乏离子型嘌呤能受体的基因敲除小鼠中丢失了。这些发现为迷走神经的气道防御和一般的分子/遗传学路线图提供了机制方面的见解。参考消息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.004
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