张学/荆志成发现新的肺动脉高压致病基因，对于治疗有重大意义

肺动脉高压（PAH）是一种罕见疾病，估计患病率为每100万成年人15至50例。当被称为特发性PAH（IPAH）时，约40％的PAH发生在没有任何家族病史或易感性疾病的个体中。 IPAH的发病机制很复杂，而且很大程度上未知，预后仍然很差，五年生存率为50％。对于其他已知的易感基因，例如CAV1和KCNK3，这些遗传变异在IPAH患者中很少见。因此，使用大规模遗传分析对于识别其他IPAH易感基因座（尤其是那些参与IPAH临床管理的基因座）的识别至关重要。2020年4月1日，中国医学科学院张学及荆志成共同通讯在JAMA Cardiology（IF=11.87） 在线发表题为“Association of Rare PTGIS Variants With Susceptibility and Pulmonary Vascular Response in Patients With Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension”的研究论文，该研究从中国2个转诊肺动脉高压中心招募了230名IPAH患者，这些患者没有BMPR2变体，并与968名健康对照参与者进行了比较。收集了2000年1月1日至2015年7月31日的数据，并分析了2015年8月1日至2018年5月30日的数据。该研究发现，从2个独立的IPAH人群中鉴定了前列环素合酶（PTGIS）基因中3个罕见的功能丧失变异(占比6.1%)。前列环素合酶（PTGIS）的遗传变异使肺血管对伊洛前列素刺激产生反应。这些发现表明，前列环素合酶（PTGIS）变异可能与IPAH的发病有关。肺动脉高压（PAH）是一种罕见疾病，估计患病率为每100万成年人15至50例。当被称为特发性PAH（IPAH）时，约40％的PAH发生在没有任何家族病史或易感性疾病的个体中。IPAH的发病机制很复杂，而且很大程度上未知。预后仍然很差，五年生存率为50％。遗传变异与PAH密切相关。迄今为止，已经报道了至少17个PAH风险基因。但是，所有这些已知的风险基因仅能解释一小部分IPAH病例。以最主要的致病基因2型骨形态发生蛋白受体（BMPR2）为例，其变体仅占IPAH患者的17％。对于其他已知的易感基因，例如CAV1和KCNK3，这些遗传变异在IPAH患者中很少见。除了无法解释的IPAH病因外，所报道的PAH疾病基因与与重要治疗靶点相对应的任何途径都不相关。例如，肺动脉高压（PAH）患者中前列环素代谢途径的失调早已被证明。在肺动脉高压（PAH）发作期间，前列环素的产生显著降低。已经开发出了针对前列环素途径的四种药物（依前列醇钠，伊洛前列素，曲前列素钠和贝拉前列素钠），推荐用于晚期肺动脉高压（PAH）的治疗。但是，前列环素途径中的遗传变异是否影响IPAH的启动和发育尚不清楚。因此，使用大规模遗传分析对于识别其他IPAH易感基因座（尤其是那些参与IPAH临床管理的基因座）的识别至关重要。该研究的目的是鉴定除BMPR2以外的新型特发性肺动脉高压易感基因。该研究从中国2个转诊肺动脉高压中心招募了230名IPAH患者，这些患者没有BMPR2变体，并与968名健康对照参与者进行了比较。收集了2000年1月1日至2015年7月31日的数据，并分析了2015年8月1日至2018年5月30日的数据。在230名IPAH患者中（164名女性；平均年龄为34岁），在队列中发现了编码前列环素合酶（PTGIS）的基因中稀有变体的富集，证实了PTGIS稀有变体与IPAH的关联。在组合数据集中，在230例病例中有14例（6.1％）和968例对照中有8例（0.8％）发现了PTGIS稀有变异体（比值比为7.8）。与没有PTGIS变异的患者相比，吸入伊洛前列素诱导的肺血管阻力降低更为显著和PTGIS变异患者的心脏指数增加。功能研究表明，这两种错义稀有变体（R252Q和A447T）导致前列环素生成减少，并增加了肺微血管内皮细胞的细胞死亡。总而言之，这项研究从2个独立的IPAH人群中鉴定了PTGIS基因中3个罕见的功能丧失变异。PTGIS的遗传变异使肺血管对伊洛前列素刺激产生反应。这些发现表明，PTGIS变异可能与IPAH的发病有关。参考消息：https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2763419
（责任编辑：tqh）