【新化合物有助于激活抗癌的T细胞】不变的自然杀手T（iNKT）细胞是我们身体的免疫系统抵御感染并对抗癌症，多发性硬化症和狼疮等疾病的强大武器。寻找方法将这些有效的细胞投入行动可能会导致更有效的癌症治疗和疫苗的产生。
虽然几种化合物在小鼠中显示出刺激iNKT细胞的巨大潜力，但它们激活人类iNKT细胞的能力受到限制。
现在，由康涅狄格大学化学教授艾米霍威尔领导的顶级免疫学家，分子生物学家和化学家组成的国际团队在Cell Chemical Biology报道了一种新化合物的创造，该化合物似乎具有研究人员一直在寻找的性质。
该化合物——较早合成的配体的修饰版本——在激活人类iNKT细胞方面非常有效。它也是选择性的——鼓励iNKT细胞释放特定的一组称为Th1细胞因子的蛋白质，刺激抗肿瘤免疫。
早期化合物的局限性之一是它们倾向于导致iNKT细胞释放一系列不同的细胞因子。一些细胞因子可以打开身体的免疫反应，而其他细胞因子则将其关闭。相互矛盾的细胞因子活性阻碍了化合物的有效性。
新化合物——称为AH10-7 ，具有独特的结构，因此不会发生以上现象。
“这个领域的目标之一是识别诱发iNKT细胞产生更多偏倚或选择性反应的化合物，并且我们能够在AH10-7中整合这些功能，”Howell说，他一直在研究糖脂调节人体免疫系统的作用超过20年。
强大的研究，多年的研究，还应用先进的结构和三维计算机建模分析来确定新化合物成功的基础。这些对分子水平发生的详细见解为研究开辟了新的途径，并可能导致开发更有效的化合物。
“我们合成了一种新化合物，通过生物学数据证明了它的有效性，并且通过X射线晶体学和计算分析了解了它与蛋白质相互作用的更多信息，”UConn化学专业的量子和分子力学专家JoséGascón的副教授说。 “我们正在提供协议，以便其他科学家可以理性地设计相关分子，从iNKT细胞引发期望的反应。”
分子分析有助于验证和解释实验结果
“通过在澳大利亚同步加速器中将分子复合物的结晶形式暴露于高强度X射线束，我们能够获得不变天然杀伤T细胞受体与AH10-A之间分子相互作用的详细三维图像，”通讯作者Jér？meLe Nours说，他是澳大利亚莫纳什大学生物医学发现研究所的结构生物学家。 “这使我们能够确定AH10-7激活iNKT细胞的结构因素，这种有价值的见解可能会导致开发更有效的抗转移配体。”
20年前开始利用人类iNKT细胞治疗潜力，发现天然和合成形式的糖脂配体（称为α-半乳糖苷神经酰胺或简称α-GalCers）是iNKT细胞的有效激活剂。科学家立即认识到他们在对抗癌症和其他疾病方面的可能价值。这些α-GalCer配体在我们的免疫系统中起着微小的作用，帮助抗原呈递细胞吸引并与iNKT细胞结合，从而激活它们以杀死癌细胞或抵抗病原体和其他外来入侵者。
合成的α-GalCer的第一个有希望的版本是称为KRN7000的化合物。尽管KRN7000在小鼠和人类中强烈刺激了iNKT细胞，但它引发了大量细胞因子的释放，限制了其临床应用的潜力。自那时起，研究人员一直在寻找能够保持其激活人类iNKT细胞的有效性的KRN7000的新变体，同时还有利于释放与Th1细胞因子相关的强大肿瘤抑制因子。
在当前的研究中，Howell及其同事对α-GalCer配体进行了两项重大修改，试图使其更有效。他们发现在糖上加入氢化肉桂酰基酯稳定了配体并将其保持在抗原呈递细胞表面附近，由此增强了其与对抗iNKT细胞并刺激人类iNKT细胞的能力。此外，修剪部分分子鞘氨醇碱似乎启动了关键的Th1细胞因子偏倚。 Howell说，这两种变化协同工作，加强了整个分子复合体在激活人类iNKT细胞方面的有效性。
为了进一步验证AH10-7的有效性，研究人员测试了野生小鼠以及部分“人源化”小鼠的新化合物，这些小鼠的基因组经过修饰以模拟人类iNKT细胞反应。值得注意的是，研究显示AH10-7在抑制部分人源化小鼠中黑素瘤细胞的生长方面至少与KRN7000一样有效。
（责任编辑：sgx）
