新进展，吕志民/钱旭团队揭示KDM3A调节线粒体生物发生的分子机制

缺氧是肿瘤生长过程中发生的一种复杂的适应性反应，PGC-1α在线粒体生物发生和氧化代谢中起重要作用。然而，PGC-1α是如何根据氧利用度进行调节的尚不清楚。2019年10月16号，浙江大学转化医学研究院吕志民研究组与南京医科大学钱旭研究组在Molecular Cell杂志发表题为KDM3Asenses oxygen availability to regulate PGC-1a-mediatedmitochondrial biogenesis的研究论文，揭示了去甲基化酶KDM3A作为氧气感受器，通过感受微环境氧气浓度调节PGC-1a甲基化水平，影响PGC-1a活性从而调控线粒体生物合成的分子机制。线粒体生物发生是由转录过程调控的，它协调线粒体和核局部基因的诱导，这些基因编码线粒体蛋白。转录协同激活过氧化物酶体PGC-1a是某些核编码线粒体基因通过与多种转录产物相互作用而形成的中央调节因子，包括NRF1，NRF 2(又称GABPA)，PPARa和RRa等。NRF 1和NRF 2分别与负责Ros解毒的NFE2L1和NFE2L2基因不同，但能够刺激线粒体转录因子A(TFAM)、线粒体转录因子B1(TFB1M)、线粒体转录因子B2(TFB2M)和线粒体基质蛋白的表达，这些蛋白质对mtDNA的复制和转录至关重要。通过激活这些转录因子，PGC-1a几乎能够驱动线粒体生物发生的所有方面，包括呼吸链和脂肪酸氧化酶基因的激活、线粒体数量的增加和线粒体呼吸能力的增强。据报告，PGC-1a对可能支持耐药性和转移的代谢可塑性。肿瘤的快速生长不可避免地导致营养和氧的胁迫，缺氧是实体瘤生长的特征之一。缺氧通过依赖缺氧诱导因子1a(HIF-1a)抑制Von Hippel-Lindau(VHL)缺陷性肾癌中PGC-1b的表达而抑制线粒体生物发生。然而，PGC-1a介导的线粒体生物发生是如何在氧胁迫下被调控的，目前还不清楚。      在这里，研究表明，在常氧条件下，赖氨酸脱甲基酶3A(KDM3A)与PGC-1α结合，脱甲基后的PGC-1α的单甲基化赖氨酸(K)224脱附。低氧刺激可抑制KDM3A的活性，并增强PGC-1αK 224的单甲基化作用。这种修饰降低了TFAM、TFB1M和TFB2M的NRF 1-和NRF 2依赖的转录调控所需的PGC-1α活性，导致线粒体生物发生减少。PGC-1αK224R突变体的表达促进了小鼠缺氧后线粒体的发生、活性氧(ROS)的产生和肿瘤细胞的凋亡，抑制了小鼠脑肿瘤的生长。总之，PGC-1α单甲基化在线粒体生物发生调控中起着关键作用，它依赖于氧利用度调节的KDM3A。原文链接：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(19)30724-5
（责任编辑：tqh）