日本宣布攻克白血病？真的假的？

近日，一则题为《日本宣布攻克白血病，国内媒体一片沉默》的文章出现在网络上。白血病有救了？如此利好的消息问啥我国媒体没有一点反应呢？作为一个曾经在血液领域“水”过几年的人，怀着澎湃的心情，点开文章。文章写道：“Kymriah”，是由著名制药公司ノバルティスファーマ（诺华制药·东京）研发并销售的，其治疗原理简单来说就是通过取出患者体内的“T细胞”，加入能够攻击癌细胞的基因后再放回患者体内，以此达到清除癌细胞的目的。该方法适用于“B细胞急性淋巴性白血病”25岁以下青少年患者和“弥漫性大B细胞淋巴性白血病”患者。并且仅限于对现有抗癌药无效的患者。通过简单的静脉注射就能达到治疗效果，即CAR-T细胞疗法。”所以，大家看到了吗，这其实就是大家已经非常熟悉的CAR-T疗法。CAR-T免疫治疗是近几年癌症治疗领域的研究热点，我国在这方面也有诸多的研究进展，2019年8月12日，中国国家药监局审评中心（CDE）正式受理了由诺华提交的CAR-T疗法CTL019(Kymriah)的临床试验申请。我国科技公司在2018年3月收到了由原CFDA授出的有关LCAR-B38M CAR-T用于自体回输的临床试验批件。截至目前，我国已有超过10家企业的CAR-T疗法获得批准，另据行业人士预测，我国首个自主研发的CAR-T疗法有望在三年内获批，而价格也将会降到人们可承受的范围内。因此，这篇文章用惊悚的标题，谄媚的文字狠狠的赞美了日本的医疗，但是名不副实，因为CAR-T治疗既不是日本首创，治疗的效果也不十全十美，并且治疗后有一定的复发率以及不可控的并发症，称其可治愈白血病真是言过其实。什么是CAR-T？CAR-T即嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell），嵌合抗原受体（CAR）是人工设计的针对肿瘤细胞特有抗原的受体，然后通过病毒载体将质粒或mRNA等CAR构建体转染到T细胞中，使T细胞靶向识别暴露在肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗原，从而达到杀伤肿瘤细胞的作用。正常的T细胞是如何参与抗肿瘤的？图片来源于网络体内抗肿瘤的免疫反应主要分为3个阶段。第一阶段，免疫激活，包括抗原的释放和呈递以及T细胞的激活。体内的抗原提呈细胞，通常是树突细胞（DC），将抗原加工成蛋白水解肽并连接到主要组织相容性复合物（MHC）Ⅰ类或Ⅱ类分子上形成抗原肽-MHC分子复合物，然后DC迁移到次级淋巴器官，将抗原呈递给T淋巴细胞上的T细胞抗原受体（T cell receptor, TCR），启动抗原特异性免疫反应。T细胞的活化依赖于TCR提供的抗原刺激信号和共刺激受体提供的共刺激信号。第二阶段，肿瘤特异性细胞毒性T细胞（CTL）的浸润。CTL要浸润入肿瘤内部并在肿瘤微环境中存活，才能发挥对肿瘤细胞的杀伤作用。肿瘤的新抗原负荷越强，肿瘤部位淋巴细胞的浸润程度越高。第三阶段，杀伤肿瘤细胞，此过程主要由CD8+ CTL直接杀死肿瘤细胞或被病原体感染的细胞发挥免疫功能。既然体内有如此完善的肿瘤杀伤机制，为什么人类还会患癌呢？肿瘤细胞在免疫系统的持续的选择性压力下会发生各种逃避免疫识别的改变。1、 T细胞对肿瘤识别耐受，T细胞只有在接受由抗原呈递细胞传递的复合性抗原时才能被激活。而肿瘤细胞中抗原性较强的亚克隆非常容易就被免疫系统消灭，抗原性较低的肿瘤细胞则可以逃避机体的免疫杀伤。一些肿瘤细胞会下调或缺失激活T细胞必须的MHCⅠ类分子，从而导致T细胞不能被激活。2、 肿瘤可抵抗T细胞诱导的凋亡。T细胞诱导肿瘤细胞的凋亡途径有两种机制：①钙依赖的“穿孔素/颗粒酶途径”；②钙不依赖的“死亡受体途径”。肿瘤细胞能够通过表达PI9/SPI-6抑制干扰穿孔素/颗粒酶途径抵抗CTL细胞杀伤。肿瘤细胞表面的死亡受体会出现明显的下调或失活，或者肿瘤细胞表达无功能死亡受体，从而获得抗凋亡性能。3、 肿瘤细胞可分泌抑制性受体和抑制性因子诱导T细胞无能、凋亡以及外周免疫耐受；4、 肿瘤细胞能够通过表达死亡受体（Fas）的配体诱导T淋巴细胞凋亡。肿瘤有多种的逃避体内细胞免疫的能力，因此可以在体内大张旗鼓的增殖、转移，最终造成患者的死亡。而通过基因编辑加入CAR的T细胞由于表面表达肿瘤特异性抗原的抗体，因此能够使靶向识别暴露在肿瘤细胞表面肿瘤相关抗原，从而提高对肿瘤细胞的杀伤效率。但是，这种治疗手段有一定的局限性，目前只能对一些具有特异性抗原的肿瘤有疗效，例如急性B淋巴细胞白血病其具有特异性的CD19抗原。不仅如此， CAR-T细胞治疗也有一定的复发率，例如CAR-T治疗B-ALL时就有7%-26%的复发率。研究认为，复发是由于B-ALL的特异性的抗原CD19缺失或下调因而造成CAR-T治疗不完全。CAR-T治疗的病人还会发生危及生命的炎症细胞因子释放综合征、CAR-T细胞相关性脑病综合征、治疗后感染等并发症。所以，虽然CAR-T细胞免疫治疗是目前最有希望治愈白血病的疗法，但是其应用仍具有较大的局限性，并且其棘手的并发症也是临床亟待解决的问题。我国目前在CAR-T免疫治疗领域也有较大的进展2015年Cellular Biomedicine Group公布了其CAR-T CD30霍奇金淋巴瘤免疫—肿瘤研发项目的Ⅰ期临床数据，7名患者中有5人对CAR-T CD30细胞疗法有应答，且该疗法被证明安全有效。这个项目由中国解放军总医院设计并执行1。2016年，中科院动物所王浩毅研究组与宣武医院以及北京脐带血库合作完成了利用CRISPR-Cas9技术从遗体的CAR-T细胞中敲除αβTCR，从而避免移植物抗宿主病（GVHD）的发生。不仅如此，研究者还敲除了T细胞表面的PD-1受体，从而有效的降低了肿瘤的免疫逃逸，提高了CAR-T细胞的治疗效率。这项研究发表在杂志Cell Research 2。2019年Nature 杂志子刊Nature Medicine 上刊登了一项由北京大学肿瘤医院朱军教授与南加州大学陈思毅教授联合主导的重要医学研究。该研究通过对“嵌合抗原受体”改造筛选出一种叫做CD19-BBz(86)的既能有效杀死癌细胞，又没有严重的免疫副作用的嵌合抗原受体。在一期临床试验中，应用这个药物治疗的25名罹患难治性B细胞淋巴瘤患者疾病得到缓解，且没有一位患者出现1级以上的细胞因子风暴以及常见的神经毒性3。关于白血病治疗的研究一直是热点，而中国在这方面的研究也处于领先地位，随着国内的医疗保健制度不断完善，我国白血病病人也将会以可负担的价格得到更加先进治疗。参考文献：1. Cellular Biomedicine Group Announces Positive Phase I Results From CAR-T CD30 Immuno-Oncology Clinical Development Program. https://www.fiercebiotech.com/biotech/cellular-biomedicine-group-announces-positive-phase-i-results-from-car-t-cd30-immuno.2. Liu X, Zhang Y, Cheng C, et al. CRISPR-Cas9-mediated multiplex gene editing in CAR-T cells[J]. Cell research, 2017, 27(1): 154.3. Zhitao Ying, Xue F. Huang, Si-Yi Chen A safe and potent anti-CD19 CAR T cell therapy.Nautre Medicine. Published: 22 April 20194. 邹露.CAR-T细胞免疫疗法的临床应用与进展[J].临床与病理杂志,2019,39(6):1362-1366.5. 陈海.肿瘤免疫逃逸与T淋巴细胞关系的研究进展[J].中国生物工程杂志,2012,32（10）:86-92.6. 胡杨,魏刚,陆伟跃.肿瘤的免疫基因治疗——突破与挑战[J].中国医药工业杂志,2019,50(6):579-588.
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