最详细的DNA甲基化在哺乳动物发育和疾病中的不同作用的综述（值得收藏）

DNA甲基化对哺乳动物胚胎发育至关重要。 DNA甲基化具有许多功能：它涉及转座子和基因的抑制，但也与活跃转录的基因有关，并且在某些情况下，与基因活化本身有关。近年来，已开发出敏感技术，其允许从少量细胞中观察DNA甲基化模式。这些技术的使用极大地提高了我们对胚胎和特定组织中DNA甲基化动力学和异质性的认识。结合遗传分析，越来越明显的是，DNA甲基化移除和（重新）建立的调节在不同发育阶段之间显著不同。2019年8月9日，法国巴黎居里研究所Deborah Bourc’his团队在Nature Reviews Molecular Cell Biology（IF=43） 在线发表题为”The diverse roles of DNA methylation in mammalian development and disease”的综述文章，该综述讨论了富含CpG的启动子，基因体和转座因子在小鼠和人体中DNA甲基化和去甲基化的机制和功能。该综述强调DNA甲基化在胚胎，生殖细胞和体细胞发育中动态移除和重建的过程。最后，该综述讨论了遗传病中DNA甲基化的各种功能的最新观点。胞嘧啶的第五个碳（5-甲基胞嘧啶（5mC））的甲基化起源于细菌，并存在于真核生物中，真核生物5mC主要存在于对称CpG二核苷酸的背景下。体外和体内早期研究表明，5mC与转录抑制相关。因此，DNA甲基化已经涉及基因组印记和X染色体失活（XCI）的经典表观遗传现象。尽管它的古老起源，DNA胞嘧啶甲基化已经在几个真核生物谱系中丢失，包括在许多动物中：常见的模式生物如黑腹果蝇，秀丽隐杆线虫，裂殖酵母和面包酵母几乎没有5mC。实际上，胞嘧啶甲基化是有代价的：5mC本身具有诱变性，因为它可以自发地进行脱氨作用，导致C→T转变。因此，具有CpG甲基化的生物体也具有降低的CpG含量。例如，哺乳动物的CpG二核苷酸比其基因组的核苷酸组成所预期的大约低5倍。此外，揭示DNA甲基转移酶（DNMT）将有毒的3-甲基胞嘧啶病变引入DNA。 DNMT与特定烷基化修复酶（ALKBH2）的系统共同进化可能使真核生物能够耐受DNA甲基化。DNA甲基化机制然而，哺乳动物基因组表现出特别高的CpG甲基化水平；虽然存在一些组织特异性差异，但70-80％的CpG是甲基化的。此外，DNMT缺陷小鼠表现出严重的发育异常，最终导致早期胚胎致死。 DNA甲基化的失调也是几乎所有癌症类型的一个决定性特征。除了XCI和基因组印记外，DNA甲基化在抑制转座子和种系特异性基因方面具有重要作用。 DNA甲基化也高度富集于pericentromeric卫星重复序列和基因内，尽管在这两种情况下5mC的精确功能尚不清楚。DNA甲基化介导的转录激活值得注意的是，哺乳动物基因组在胚胎发生过程中经历了两次广泛的CpG甲基化模式重编程 – 受精后和生殖细胞特征化。最近在理解这些表观基因组重编程过程的遗传需求方面取得了很大进展。已经开发了具有碱基对分辨率的全基因组方法，以阐明胚胎发育期间DNA甲基化动力学的细微差别，并且精确的表观基因组编辑工具越来越多地用于确定基因座特异性的DNA甲基化功能。DNA甲基化在发育过程中的重编程在本综述中，讨论了对DNA甲基化功能及其在哺乳动物发育过程中的建立，维持和移除的理解的最新重大进展。另外，还讨论了在开发过程中DNA甲基化模式中获得的新见解。最后，该综述讨论了遗传病中DNA甲基化的各种功能的最新观点。参考信息：https://www.nature.com/articles/s41580-019-0159-6
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