检验视界 | 运动后急性肾损伤新生物标志物的变化

三度医学A-A+目前已有100多种物质被鉴定为急性肾损伤的生物标志物。医学前沿传播者Connecting Doctors & Sharing BetteriCardioOncology▼1//  背景目前已有100多种物质被鉴定为急性肾损伤的生物标志物。当肌酐水平不升高时，这些标志物可帮助诊断急性肾损伤（acute kindey injury，AKI）早期。科学的适度的运动可改善代谢，有益于身体健康。然而，不科学或未经专业指导的运动可能带来健康风险。运动后出现的“类病理性”急性肾损伤及其对机体的潜在健康威胁已引起国内外相关领域学者的广泛关注。本篇文章将侧重于健康成人单次运动后AKI新型生物标志物的变化。2//  方法截止2020年7月13日，从PubMed/medline电子数据库检索出629篇标题和摘要，筛选并分析了27篇论文。3//  结果1. 胱抑素C胱抑素C（Cystatin C，CysC）是一种13-kDa半胱氨酸蛋白酶抑制剂，由有核细胞合成并连续释放入血液，经肾小球细胞过滤，在近端小管中几乎完全再吸收和分解代谢（但不分泌）。在过去的10年中，血清胱抑素C（serum CysC，sCysC）作为肾功能的血清指标，比肌酐更能预测老年人的死亡和心血管事件风险。研究表明，在成人心脏术后急性肾损伤的早期诊断中，尿CysC（uCysC）优于血清肌酐（sCr）和血浆CysC。在急性肾损伤的临床研究中，sCysC和uCysC水平的升高早于肌酐的升高。sCysC在运动研究中优于肌酐的主要优点是sCysC与瘦体重无关。因此，在怀疑轻度肾脏损害时，sCysC可能更适合于评估肌肉质量较高的个体的肾功能。单次运动后进行的研究提示sCysC升高与强度和持续时间有关，马拉松等强度较高的运动会引起增加，而短时间或强度较低的运动则不会。2. 血浆和血清损伤标志物 损伤标志物可以在sCr和sCysC水平升高之前协助早期AKI诊断。血清或血浆中仅测定少数损伤标志物：中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、KIM-1、骨桥蛋白和netrin-1，其中大多数研究会关注NGAL的变化。 NGAL是脂质运载蛋白家族中广泛表达的25kDa蛋白。NGAL具有抑菌功能，与其结合铁载体复合物的能力有关。NGAL还提供抗凋亡作用，增强肾小管细胞的增殖。NGAL在肾小球内被过滤，在近曲小管内被重新吸收。缺血性、感染性或肾毒性损伤后，肾内NGAL转录和蛋白水平显著上调。血清/血浆NGAL（serum/plasma NGAL，s/pNGAL）在运动中诊断AKI的重要性尚不明确。NGAL由呼吸上皮、肝脏和心脏释放，因此s/pNGAL水平的变化可能由炎症、缺氧或肌肉损伤引起，但运动也可以引起这些变化。因此，运动后NGAL的升高在何种程度上与肾损伤有关尚不清楚，需要进一步深入的研究明确。  3. 尿损伤标志物 关于uCysC的研究很少，但从这些研究似乎可以推测uCysC可作为运动后近端小管功能障碍的生物标志物。 uNGAL的变化一般在长时间运动后才发现。但一些因素，如环境温度、冷却方式和水化作用，都与NGAL的变化有关。研究发现耐力骑行运动员在运动48小时后uNGAL水平升高，提示uNGAL升高与耐力运动的代谢适应有关，或随着时间的推移可能倾向于急性肾损伤。在另外一项研究中，uNGAL在行进第一天后升高，然后下降，这也提示了肾脏对运动的某种适应。所有运动后尿肾损伤分子-1（uKIM-1）都增加了，但将数据经规范化处理后采用uCr表示时，数据没有明显差异。uKIM-1的变化比较持久，uKIM-1在马拉松2天后升高，以及在80公里跑9天后升高。与此同时，NGAL下降得更快。  4. 伤前阶段生物标志物IGFBP-7/TIMP-2 胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP-7）是一种29kDa的蛋白，是IGFBPs的成员。已知IGFBP-7通过IGF-1受体结合并抑制信号传导，在脓毒症或缺血引起的肾脏损伤中升高。 金属蛋白酶组织抑制因子2（TIMP-2）为21kDa蛋白，属于TIMP家族成员。TIMP2会参与细胞生长和凋亡的调节。 联合尿IGFBP-7和TIMP-2预测AKI的发生可能优于其他标志物（NGAL、KIM、IL19）。尿IGFBP-7/TIMP-2生物标志物已获FDA批准并在美国上市。需要注意的是，该生物标志物不宜用于动态监测，对已建立的KDIGO分期为2或3期的AKI患者无益。令人惊讶的是，关于IGFBP-7和TIMP-2在运动后的变化的研究仅有一项研究，研究发现IGFBP-7（优先分泌于近曲小管）与TIMP-2（分泌于远端小管）的差异提示近端小管是潜在的肾损伤部位。  5. 其他生物标志物 AKI有100多个生物标志物。众多研究评价的尿生物标志物有：骨桥蛋白、DKK-1、微小RNA、血球蛋白、聚集素、CYR-61、细胞色素C、表皮生长因子、丙二醛、钙卫蛋白、尿AGT血管紧张素原、基质金属蛋白酶9、尿富含半胱氨酸61、Na+/H+交换异构体3蛋白、netrin-1等等，但关于这些标记物在运动后的变化尚不明确。一项关于运动后AKI生物标志物的最大规模的研究中发现，在几项尿标志物中，TNFα增加了4.5倍，MCP-1增加了6.69倍，YKL-40增加了8.99倍。在其他研究中，双硫仑作用后，uMCP-1增加，但将数据经规范化处理后采用uCr表示后，数据没有明显差异。4//  小结近三十年来，尽管越来越多的文献报道了各种生物标志物在临床研究中的表现，但其潜能并未得到充分的发挥，且这些生物标志物如何被临床医生用来管理AKI患者的信息有限。急性肾损伤的泌尿系统标志物包括CysC、NGAL、KIM-1、肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）、白细胞介素18（IL-18）、IGFBP-7、TIMP-2等。血浆和血清中研究最频繁的两个标志物是CysC和NGAL，前者是肾功能的标志物，后者是肾脏损害的标志物。虽然这些标志物在肾毒性药物作用后尿中增加的时间不超过几个小时，但在临床上并没有得到广泛的应用。有些国家只批准IGFBP-7/TIMP-2联合检测作为AKI的标志。经过多种类型的运动后AKI生物标志物的变化研究，发现NGAL、KIM-1、CysC、L-FABP和IL-18的升高比较常见，但大多数尿AKI生物标志物在运动后迅速下降。长时间或超长时间耐力项目运动可能对肾造成一定程度的负面影响；与长时间运动相比，由于急性运动后脱水、炎症和氧化应激水平相对较低，急性运动对肾功能的影响相对较低；高强度区间阻力训练也会在一定程度上影响肾功能。运动后出现肾损伤生物标志物的显著变化需要引起人们的重视。新型生物标志物可定量描述肾损伤程度，能在细胞损伤、肾功能紊乱和出现临床症状之前提供干预或治疗。与此同时，需要进一步研究生物标志物的生理作用，应考虑运动后正常的生理变化以及功能饮料对肾功能的影响。【参考文献】 [1]  Wołyniec W, Ratkowski W, Renke J, Renke M. Changes in Novel AKI Biomarkers after Exercise. A Systematic Review. Int J Mol Sci. 2020 Aug 7;21(16):5673. doi: 10.3390/ijms21165673. PMID: 32784748; PMCID: PMC7461060.   [2] 李方,曹建民.运动性急性肾损伤与新型肾功能生物标志物[J].中国生物化学与分子生物学报,2019,35(11):1201-1207.DOI:10.13865/j.cnki.cjbmb.2019.11.04. 内容整理：利德曼销售部   图文设计：三度医学 彼岸   排版编辑：三度医学 Simin  责任编辑：三度医学 May
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