检验视界A-A+近期研究进一步验证了甲状腺疾病与VTE之间的关联性， 即使在孕产妇人群中，甲状腺疾病同样是孕妇VTE风险的重要诱因 [11] 。 FOCUS ON IVD CHINA在早期研究中，令研究者困惑的是， 甲状腺功能亢进对止血的影响似乎仅仅停留在实验室指标的变化上 ，如甲亢患者的凝血酶原时间 （prohtrombin time，PT） 和活化的部分凝血活酶时间 （activated partial thromboplatin time，APTT） 可出现不同程度降低，纤维蛋白原水平升高，尽管许多研究报道都显示严重甲亢患者会出现血液高凝状态，但这种在生化水平上的改变对于静脉血栓栓塞症 （venous thromboembolism，VTE） 发生是否具有临床意义长期未得到证实 [6-7] 。 近年来的研究显示， 无论是显性还是亚临床型的甲亢，都会引发不同程度的高凝状态，高水平的甲状腺激素可导致显著的凝血活化和纤溶功能减弱，从而形成潜在的血栓风险，而这种高凝状态的形成与多种凝血因子水平增加有关 [6] ，如FⅧ、FⅩ、FⅨ、血管性血友病因子 （von Willebrand factor，vWF） 和纤维蛋白原水平及活性增高，同时纤溶系统处于低活性状态，如纤溶酶和组织型纤溶酶原激活物 （tissue type plasminogen activator，t-PA） 减少以及α2-抗纤溶酶 （α2-antiplasmin） 、纤溶酶原激活物抑制物-1 （plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1） 、凝血酶激活的纤溶抑制物 （thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI） 活性及含量的增加等 [7-8] 。在多数研究中，血浆FVIII、FIX、vWF、纤维蛋白原以及PAI-1水平升高都是最为显著。 Ellervik等 [9] 的研究显示，甲状腺机能亢进与血浆中vWF和FⅧ的含量增加相关，FT4可能促进了vWF合成，而TSH可能抑制vWF的合成（血浆vWF的高水平是FⅧ浓度增加基础），因此VTE的风险随着血浆FT4水平增高而逐渐增加 [6,8] 。MEGA研究（大样本病例对照研究）发现，高水平的FT4与凝血因子浓度增加有关（如vWF、FⅧ、FⅨ、纤维蛋白原），并增加VTE风险优势比（odds ratio，OR）为2.2（95% CI：1.0~4.6），临床型甲状腺机能亢进可导致VTE风险增加17倍（OR=17.0，95% CI：2.2~133.0） [8] 。 就目前的研究结果而言，虽然甲状腺功能亢进不能作为VTE的独立风险，但甲亢患者的VTE发生率仍远高于普通人群 （尤其是合并其他VTE风险因素时，如接受外科手术的甲亢患者） 。 Debeij等 [10] 的前瞻性队列研究显示，VTE风险随着FT4水平增加（FT4临界值>17.3 pmol/l）而明显增加，OR值为2.5（95% CI：1.3~5.0）。随后有研究发现，在调整了性别和年龄因素后，FT4水平高于17.0 pmol/l和参考范围时，其预测特发性深静脉血栓形成 （deep venous thrombosis，DVT） 的OR值分别为2.2（95% CI：1.2~4.2）和13.0（95% CI：1.1~154.1），即使在正常范围内，血浆中FT4的水平与VTE（包括DVT和肺血栓栓塞症）风险增加仍然呈剂量依赖性，低水平FT4的OR<1.0，表明低水平的FT4可能降低VTE风险 [6] 。 近期研究进一步验证了甲状腺疾病与VTE之间的关联性， 即使在孕产妇人群中，甲状腺疾病同样是孕妇VTE风险的重要诱因 [11] 。 此外，Graves病在多个研究中也表现出明显的血管内皮损伤的特征，Popławska-Kita等的 [12] 研究显示，Graves病患者的IL-6、IL-12、IL-18、可溶性血管细胞黏附分子-1 （soluble vascular cell adhesion molecule，sVCAM-1） 、PAI-1、vWF和纤维蛋白原水平显着增高。 与亚临床组型甲亢比较相比，在严重甲亢患者的纤维蛋白原水平更高（P<0.05）；Ordookhani等的 [13] 研究显示，Graves病患者的血浆白细胞介素 （interleukin，IL） -6、IL-12、IL-18、纤维蛋白原、PAI-1、vWF、血栓调节蛋白 （thrombomodulin，TM） 和sVCAM-1在严重甲亢和亚临床甲亢患者中显著升高，表明血管内皮损伤或活化，而通过药物治疗使甲状腺功能正常化后，上述生物标志物的水平可恢复至正常范围。需注意，血浆vWF含量的增加会使FⅧ浓度及活性上调，进而导致VTE风险增高（血浆FⅧ与VTE风险呈剂量依赖性）。同时高水平的血浆vWF抗原（vWF:Ag）含量的显著增加还是动脉血栓形成（心脑血管缺血事件）的重要风险因素。 还需关注的是 亚临床甲状腺功能亢进与动脉血栓形成和死亡率的风险增加相关 。Bano等 [14] 的前瞻性研究提示血浆FT4水平与心血管事件和死亡呈正相关；该研究认为，血浆中vWF:Ag和纤维蛋白原的异常改变解释了FT4对心血管疾病产生驱动作用的机制。 Erem等 [15] 的研究发现， 亚临床型甲状腺功能亢进与心血管风险增加相关 。与对照组相比，亚临床型甲亢患者仅有FX活性显著升高，血清TSH水平与FX活性呈显著正相关，与PAI-1呈显著负相关；血清甘油三酯水平与FV、VII、VIII、IX、X和vWF活性呈显著负相关；血清总胆固醇水平与血浆纤维蛋白原水平呈正相关；血清高密度脂蛋白胆固醇水平与蛋白S活性呈显著正相关，与FVII活性呈负显著相关。该研究认为亚临床甲亢时血浆中F X活性增加提示存在潜在的高凝状态，可能增加动脉粥样硬化患者相关缺血事件的风险。 另一方面，甲状腺激素对心脏的影响可能会间接影响止血功能，甲状腺功能亢进导致房颤和心房扑动的发生率更高，在血流动力学异常的同时，加重血管损伤，导致心房内血栓形成风险（进而造成缺血性卒中），因此并发房颤的甲亢患者发生缺血性卒中的风险显著增加 [6,1 6] 。【参考文献】[6] Elbers LPB, Flier E , Cannegieter SC. The influence of thyroid function on the coagulation system and its clinical consequences. J Thromb Haemost. 2018, 16(4):634-645.[7] Arash O, Kenneth DB. Hemostasis in overt and subclinical hyperthyroidism. Int J Endocrinol Metab. 2017, 15(3):e44157.[8] Debeij J, van Zaane B, Dekkers OM, et al. High levels of procoagulant factors mediate the association between free thyroxine and the risk of venous thrombosis: the MEGA study. J Thromb Haemost 2014, 12: 839–846.[9] Christina E, Samia M, Aleksander K, et al. Effects of thyroid function on hemostasis, coagulation, and fibrinolysis: a mendelian randomization study. Thyroid. 2021, 31(9): 1305-1315. [10] Debeij J, Dekkers OM, Asvold BO, et al. Increased levels of free thyroxine and risk of venous thrombosis in a large population-based prospective study. J Thromb Haemost. 2012, 10: 1539–1546.[11] Stine LA, Kasper KN, Søren RK. The interrelationship between pregnancy, venous thromboembolism, and thyroid disease: a hypothesis-generating review.Thyroid Res, 2021, 14(1):12.[12] Popławska K, Szelachowska M, Modzelewska A, et al. Endothelial dysfunction in Graves' disease. Adv Med Sci. 2013, 58(1):31-37.[13] Arash Ordookhani, Kenneth D Burman. Hemostasis in Overt and Subclinical Hyperthyroidism. Int J Endocrinol Metab, 2017, 15(3):e44157.[14] Arjola B, Layal C, Moniek PM, et al. Thyroid function and cardiovascular disease: the mediating role of coagulation factors. J Clin Endocrinol Metab, 2019, 104(8): 3203-3212.[15] Cihangir E. Blood coagulation, fibrinolytic activity and lipid profile in subclinical thyroid disease: subclinical hyperthyroidism increases plasma factor X activity. Clin Endocrinol (Oxf), 2006, 64(3):323-329.[16] Dekkers OM, Horvath-Puho E, Cannegieter SC, et al. Acute cardiovascular events and all-cause mortality in patients with hyperthyroidism: a population-based cohort study. Eur J Endocrinol. 2017, 176: 1–9.[17] Federici AB. Acquired von willebrand syndrome associated with hypothyroidism: a mild bleeding disorder to be further investigated. Semin Thromb Hemost. 2011, 37(1):35–40.[18] Arash O, Kenneth DB. Hemostasis in hypothyroidism and autoimmune thyroid disorders. Int J Endocrinol Metab, 2017, 15(2):e42649.-End- （责任编辑：dawenwu）
