【新闻事件】：本期的《自然药物发现》杂志发表一篇短文介绍现在合成致死靶点的系统筛选。随着 RNAi 技术的更加精准和 CRISPR 技术的出现，大规模体内、体外筛选单个基因剔除对肿瘤细胞生存影响成为可能。如果这种单基因剔除试验在两种细胞（一种有肿瘤常见突变、另一种无突变）进行，则可能找到合成致死配对基因。合成致死不仅效果可能更好，而且因为正常细胞无变异所以不受药物影响而安全窗口更大。
【药源解析】：合成致死是组合疗法这个常见策略在肿瘤领域的特殊应用。很多生物功能为了保险能通过不只一个蛋白实现，所以只抑制一个另外一个可以作为备用启用而维持这个功能，但如果同时抑制两个则该功能消失。最有名的是 PARP 和 BRCA 这两个 DNA 修复机制，BRCA 变异人群主要依赖 PARP 修复 DNA，所以 PARPi 在这个人群效果最好。
已有的抗癌靶标多数是激活突变或过度表达的诱癌基因，但抑癌基因的失活变异也是肿瘤的特征之一，不过找到蛋白激活剂远远难于抑制剂。但是这些有失活变异基因的肿瘤细胞可能更依赖某种蛋白生存，如果抑制这类蛋白则可以达到合成致死的效果。RNAi 是第一代可以大规模系统敲低单个基因的筛选技术，但是这个技术特异性较差，假阳性太多。不过现在这个技术已有很大改进，上个月 Broad 发表了一篇所谓“肿瘤依赖图”的文章。作者用一种计算方法选择特异性 RNAi，找到 769 个肿瘤生存的必须基因。今年 7 月，诺华发表了类似工作、Project DRIVE 的结果。这个工作工程浩大，作者用 RNAi 在 398 种细胞系统敲低 7837 个基因、平均每个基因用了 20 个 shRNA。
最近出现的 CRISPR 似乎特异性高于 RNAi，是现在筛选的热门技术。这个技术已经用于寻找免疫疗法的耐受机理和增敏靶点，但在寻找合成致死靶点似乎刚刚起步。文中提到一个胃癌常见变异蛋白 ARID1A 可以作为合成致死的一个组分，另一个组分则可以通过 CRISPR 去寻找。RAS 是另一个常见变异。生物技术公司 Tango 正在做这方面的筛选。
这些技术非常高大上，工作量也非常大，Project DRIVE 有 100 多人参与、做了一年多。不可否认这些技术大大增加了靶点的发现速度，但这些筛选也还是在现有的模型系统中进行，现有体系的多数缺陷这些技术尚无法改进。比如是否可以找到活性、选择性足够的药物、动物模型是否可靠等限制现在研发效率瓶颈依然存在。所以这些新靶点中即使有千里马依然可能被现有体系误伤。另外基因调控技术的选择性也还在定义之中，所以这些发现有多少能转化成临床疗效还高度依赖整个新药发现体系的健全程度。
（责任编辑：sgx）
