迄今为止，维生素C已广泛应用于临床，相关作用机制研究相对较多，其强烈的抗氧化、抗炎、免疫调理、微循环保护特性以及良好的安全性，为其在肺炎、脓毒症以及近一年来新冠患者中的大剂量使用提供了可能。 摘要：目前已证实治疗新冠肺炎的方法有限，而维生素C的抗氧化、消炎和免疫调节作用使其成为潜在的候选治疗药物，既可以预防和改善新冠肺炎感染，也可以作为新冠肺炎重症监护的辅助治疗。本文综述了包括新冠肺炎在内的呼吸道感染中维生素C缺乏症及其在感染性疾病中的作用机制，包括对应激反应的支持，预防和治疗感冒和肺炎中的作用，以及在脓毒症和新冠肺炎中的治疗作用。到目前为止的证据表明，口服维生素C(每天2-8g)可以减少呼吸道感染的发病率和持续时间，静脉注射维生素C(每天6-24g)可以减少死亡率、重症监护病房(ICU)住院时间，以及严重呼吸道感染的机械通气时间。鉴于维生素C良好的安全性和低廉的成本，以及呼吸道感染中维生素C缺乏的频率，期间可检测患者的维生素C水平，通过ICU内静脉给药和口服给药对COVID-19住院患者进行相应治疗。关键词：COVID-19；SARS-CoV-2；冠状病毒；维生素C；抗坏血酸；感冒；肺炎；脓毒症；免疫营养；补充一、前言 维生素C，即抗坏血酸，是人体必需的水溶性营养素。它在植物中是从果糖中合成的，在几乎所有动物中都是从葡萄糖中合成的。灵长类动物、大多数蝙蝠、豚鼠以及少数鸟类和鱼类都无法自身合成维生素C，因为合成抗坏血酸所需的最后一种酶–古龙内酯氧化酶(GULO),其在人类进化前发生基因突变而缺失。因此，所有这些物种都依赖于食物中的维生素C。灵长类依赖水果和植物摄入而补充，从大猩猩每天4.5克到较小猴子每天600毫克(7.5公斤–人类体型的十分之一)。对于维生素C摄入量，欧盟平均要求男性为90 mg/天，女性为80 mg/天，以维持正常血浆水平50µmol/L，这是英国成人的平均血浆水平，这足以预防坏血病，但当一个人处于病毒暴露和生理压力下时可能不充分。与瑞士营养学会合作的一个专家小组建议，每个人都补充200 mg，以填补普通人群，尤其是65岁及以上成人的营养缺口。这种补充旨在增强免疫系统。Linus Pauling Institute建议老年人（> 50岁）使用400 mg。在健康志愿者身上的药代动力学研究支持每天200毫克的剂量，以产生大约70到90µmol/L的血浆水平。血浆饱和度出现在每天1g到每4小时3g之间，这是最高的口服耐受量，预测的峰值血浆浓度约为220µmol/L。同样剂量的静脉注射可使血浆维生素C水平提高近十倍。在病毒感染期间可能需要更高的维生素C摄入量，每天需要2-3g才能保持正常的血浆水平在60至80µmol/L之间。更高的血浆水平是否有额外的益处还有待确定，但将与这篇综述中讨论的临床试验的结果一致。二、呼吸道感染、脓毒血症和COVID-19中的维生素C缺乏在包括感染、创伤和手术在内的生理压力条件下，人的血浆维生素C水平可迅速下降，尤以住院患者人群为著，维生素C缺乏症较为常见，定义为血浆维生素C≤水平为11µmol/L。巴黎医院的两项研究报告称，17%至44%的患者血浆维生素C水平低于≤11µmol/L。加拿大一所大学医院发现，19%的患者血浆维生素C水平为11µ≤/L[16]。在一项对澳大利亚外科患者的研究中发现，21%的患者血浆维生素C水平≤为11µmol/L。一项针对因急性呼吸道感染而住院的苏格兰老年患者的调查报告称，35%的患者血浆维生素C水平≤为11µmol/L。英国的国家饮食和营养调查基于英国人口的一个横截面，报告说，4%的65岁以上的老人和40%的养老院住院老人的维生素C水平为11µ≤/L，这表明维生素C水平较低的老年人可能特别容易受到严重感染。长期以来，维生素C缺乏症坏血病一直与肺炎有关，这导致了这样的观点：维生素C可能会影响呼吸道感染的易感性。换句话说，缺乏维生素C的人可能更容易感染肺炎等严重呼吸道感染。一项对19357名男性和女性进行了20多年的前瞻性研究发现，血浆维生素C浓度在基线水平前四分位数的人患肺炎的风险降低了30%。此外，荟萃分析表明口服维生素C补充剂可以降低肺炎的风险，特别是在饮食摄入量较低的个体。对重症新冠肺炎的尸检显示了继发性机化性肺炎现象；因此，研究维生素C与肺炎的关系可能是相关的(表1)。 三、维生素C在感染、脓毒症和新冠肺炎中的作用机制维生素C具有重要的抗炎、免疫调节、抗氧化、抗血栓和抗病毒特性。这种维生素显示出直接的杀灭病毒活性，并且在先天免疫系统和获得性免疫系统中都有作用机制。维生素C在感染过程中对免疫的影响是多方面的，包括T淋巴细胞的发育和成熟以及白细胞的吞噬和趋化功能。它还具有重要的抗氧化剂作用，吞噬细胞导入氧化的维生素C(脱氢抗坏血酸)，并将其再生为还原的维生素C(抗坏血酸)。重要的是，特别提到新冠肺炎的关键期，维生素C有助于下调细胞因子，保护内皮免受氧化性损伤，并在组织修复中起着至关重要的作用。氧化应激与包括肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1、白细胞介素-8和细胞间粘附分子-1在内的炎症反应相关基因的诱导之间的相互作用已被证明是通过激活NF-κB介导的。维生素C通过减弱NF-κB的激活来减轻反应性氧化物种(ROS)和炎症。在大鼠急性呼吸窘迫综合征模型中，维生素C显著增加超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽，降低血清肿瘤坏死因子α和白细胞介素-1β水平。维生素C的这些作用可能是由于其对多种基因的表观遗传调控，即上调抗氧化蛋白和下调促炎细胞因子，而不是直接清除氧化剂。虽然SARS-CoV-2下调了1型干扰素(宿主的主要抗病毒防御机制)的表达，但维生素C上调了这些关键的宿主防御蛋白。在GULO基因敲除小鼠中，维生素C在体内表现出抗病毒免疫反应，并通过增加干扰素的产生减少了感染早期肺部的病毒滴度，特别是对流感病毒。动物研究表明，维生素C降低了细菌和病毒感染的发生率和严重程度，包括提高鸡胚气管器官培养物对冠状病毒感染的抵抗力，以及保护肉鸡免受禽流感冠状病毒的感染。基于血管紧张素转换酶2被确认为SARS-CoV-2进入的受体，有一种假设认为，严重新冠肺炎风险的增加是血管紧张素转换酶2上调的函数，正如糖尿病、心血管疾病和高血压的并存中所发现的那样。SARS-CoV-2刺突糖蛋白能够与ACE2结合。值得注意的是，在人动脉内皮细胞中，维生素C取消了IL-7诱导的ACE2上调。尽管在新冠肺炎的感染、病毒复制和病理过程中有许多潜在的维生素C靶点，但值得注意的是，病毒中一种关键的蛋白酶Mpro被提出作为靶点，它的功能是激活几种病毒的非结构蛋白。在使用MPRO晶体结构的模拟研究中，发现该酶的活性位点与抗坏血酸镁结合，在106种营养食品中，抗坏血酸镁的结合最强。因此，作者认为抗坏血酸可能是该酶的一种强有力的抑制剂。新冠肺炎的关键阶段(通常是致命阶段)主要由宿主对死亡病毒颗粒的反应引发，发生时会增加强有力的促炎细胞因子和趋化因子的产生，导致多器官衰竭。这可能导致中性粒细胞在肺间质和支气管肺泡腔内迁移和积聚，并被认为是ARDS进展关键决定因素中的营养素。中性粒细胞胞外陷阱形成(NETsis)是一种不同于凋亡和坏死的细胞死亡途径，它捕获和灭活病原体。这是一种适应不良的反应，可能导致组织和器官损伤，导致器官衰竭。在GULO基因敲除小鼠中，维生素C缺乏症表现为败血症动物肺部NET代谢增强，循环中游离细胞DNA增多，这表明维生素C是NET代谢的一种新的调节因子[65]。此外，维生素C通过促进肺泡毛细血管膜上蛋白通道的表观遗传和转录表达来增强脓毒症动物模型的肺上皮屏障功能，这些蛋白通道调节肺泡液的清除，包括囊性纤维化跨膜电导调节器、水通道-5、Na+/K+-ATP酶泵和上皮钠通道。越来越多的证据表明，维生素C是一种多效应激激素，可能在介导肾上腺皮质应激反应中发挥关键作用，特别是在败血症中。肾上腺中的维生素C浓度比任何其他器官高3至10倍。它在生理应激（ACTH刺激）条件下从肾上腺皮质释放，包括病毒暴露，血浆水平提高5倍。维生素C可增强皮质醇的产生，增强糖皮质激素的抗炎和内皮细胞保护作用。外源性糖皮质激素类固醇是唯一被证实的COVID-19疾病改善治疗。图1显示了维生素C改善COVID-19病理的假设机制。四、维生素C在感冒中作用的临床证据诺贝尔奖获得者莱纳斯·鲍林从随机对照试验(RCT)得出结论，维生素C预防和减轻感冒，从而在20世纪70年代普及了它的使用。Cochrane回顾了服用口服维生素C预防和治疗感冒的安慰剂对照试验，发现200毫克以上的补充剂并不能降低普通人群的发病率。然而，在涉及598名马拉松跑步者、滑雪者和士兵的五项试验中，维生素C降低了52%的感冒发病率(p<0.0001)。根据这些发现，维生素C似乎会在特殊情况下影响对病毒感染的抵抗力，比如在短暂的剧烈体育锻炼期间。虽然只在症状出现后才服用维生素C的试验没有显示出一致的益处，但定期服用维生素C的试验将成人的感染持续时间减少了8%，儿童的感染持续时间减少了14%，剂量依赖性明显高达6-8g/天。在儿童中，每天服用1到2克维生素C可以减少18%的感冒持续时间，定期服用可以减轻感冒的严重程度。英国最新的安慰剂对照试验显示了感冒次数、感冒持续时间和严重程度之间有意义的临床差异。这项试验包括168名志愿者，他们被随机分成两组，分别服用安慰剂或维生素C(每天2×500毫克)，为期60天。维生素C组的感冒次数较少(37天比50天，p=0.05)，病毒攻击的“冷”天数更少(85天比178天，p=0.03)，严重症状持续时间更短(1.8天比3.1天，p=0.03)。在试验期间患两次感冒的参与者数量大大减少(服用维生素C的人数为2/84，而服用安慰剂的人数为16/84；p=0.04)。总而言之，口服维生素C可以减轻感冒症状，而且缓解更快，而且有剂量依赖性。感冒是由100多种不同的病毒株引起的，其中一些是冠状病毒，由一组症状定义，这些症状与大多数感染SARS-CoV-2的人相似，不会转化为急性病期。维生素C在广泛的感冒相关病毒中的症状和疾病改善作用的相似性，进一步证明了维生素C在降低感染严重程度和持续时间方面的作用不是病毒特有的，因此也有可能缓解与SARS-CoV-2相关的症状。在SARS-CoV-2的背景下，可以合理地假设其中的每一种影响-减少感冒的持续时间、严重程度和次数-以减少从轻度感染到新冠肺炎的危急阶段的转化。鉴于经常摄入维生素C对感冒的持续时间和严重程度的影响是一致的，而且成本低和安全，因此对呼吸道病毒感染的患者进行治疗维生素C的益处评估是合适的。由于这种新型冠状病毒引起的疾病可能比普通病毒感染更严重，上述估计可能证明有理由在病毒高流行期间、当患者感染了病毒并出现活跃的感冒症状时、在聚合酶链反应检测呈SARS-CoV-2阳性的患者以及在新冠肺炎住院的患者增加维生素C的每日摄入量；可以考虑口服维生素C的剂量最高为每天6-8克。鲍林在活动性感染期间每小时口服1克抗坏血酸的建议还没有在随机对照试验中进行研究，因此，最有效的剂量还没有确定。五、维生素C在肺炎中作用的临床证据1951年，Klenner调查了静脉注射大剂量维生素C对包括肺炎在内的病毒性疾病的效果。Cochrane关于肺炎和维生素C的综述确定了三项预防性随机对照试验，报告了口服维生素C的参与者中肺炎病例的数量。每一项研究都发现维生素C组的肺炎发病率降低了≥80%。一项是一项随机对照试验，在两个月的新兵训练期间每天给美国海军陆战队新兵服用2g/d的安慰剂，并报告维生素C组有1/331例肺炎，而安慰剂组为7/343例(p=0.044)。 六、维生素C在重症脓毒症患者中作用的临床证据关注新冠肺炎的主要原因是需要进行高频率的重症监护治疗。对危重患者(烧伤、脓毒症和17例感染性休克中的2020、12、3760 8例)静脉补充维生素C的荟萃分析表明，它可以导致血管加压剂的节制作用、减少在ICU停留的时间和减少机械通气的需要。在6个试验中，口服维生素C每天1-3g，减少了8.6%的重症监护病房停留时间(p=0.003)。在5项试验中，包括471名需要通气超过10小时的患者，每天服用1-6g维生素C可使通气时间缩短25%(p<0.0001)。有明确证据表明，重症患者和脓毒症患者的维生素C水平急剧下降（表1）。尽管0.1克/天的维生素C可以维持健康人的正常血浆水平，但需要更高的剂量（2-3克/天）才能使危重病人的血浆维生素C水平保持在正常范围内。维生素C具有较强的水溶性，因此在数小时内排泄，剂量频率对于在活动性感染期间维持足够的血液水平是重要的。在严重不适的患者中快速维生素C消耗条件下生物利用度的限制已经产生了这样的假设：静脉内施用比口服施用更有效地实现了最佳减少氧化应激和发挥抗炎作用所需的治疗血浆水平。在重症COVID-19患者中使用静脉注射维生素C的临床医生报告了每6小时给予3g维生素C与类固醇和抗凝血剂一起的临床效果相同。然而，最有效剂量和频率的明确证据尚未确定。一项四组随机药代动力学试验检测2或10克/天，每天两次推注或连续输注，发现2克/天剂量与正常血浆浓度有关，10克/天剂量与超正常血浆浓度有关，草酸盐排泄增加，和代谢性碱中毒。该研究的作者还得出结论，需要持续治疗来预防维生素C缺乏症。七、证明维生素C在新冠肺炎中作用的临床证据鉴于维生素C在口服和静脉注射剂量为2-8克/天，可以缩短感冒、肺炎、脓毒症和急性呼吸窘迫综合征的持续时间和严重程度，这项研究值得研究，以确定早期口服补充剂是否有助于防止从轻度感染转变为更严重的新冠肺炎感染，如果对那些有严重新冠肺炎症状的人静脉给予维生素C，则在减少死亡率和重症监护病房停留时间方面，从而加快康复。有趣的是，新冠肺炎的许多风险因素与维生素C缺乏症的风险因素重叠。某些亚组(男性、非裔美国人、老年人，患有糖尿病、高血压和慢性阻塞性肺病的人)，都有较高的严重新冠肺炎风险，也被证明血清维生素C水平较低。男性的平均血浆维生素C水平通常比女性低，即使是维生素C的相对摄入量也是如此，这被归因于他们的体型。值得注意的是，炎症细胞因子，也存在于合并症中，下调SVCT2，导致细胞内维生素C的耗竭。八、口服和静脉注射维生素C的安全性美国DRI在充分考虑了关于维生素C和多种推测危害的广泛文献后表示，安全范围高达2克/天。欧洲食品安全局表示，最低可观察到的不良反应水平为3-4克/天（与胃肠道影响有关）。可注射维生素C phials状态“抗坏血酸的使用没有禁忌症。向正常成年人肠胃外施用多达6 g，无毒性证据”[108]。人们对高剂量维生素C提出了三个担忧：高剂量口服摄入引起的腹泻，肾结石，特别是静脉注射维生素C时肾功能不全（即如果高剂量无法清除），并且不适合那些具有影响维生素C利用的特定遗传代谢问题的人。后者涉及6-磷酸葡萄糖缺乏症（G6PD），以及由于维生素C对铁的吸收增强而引起的血色素沉着病和地中海贫血。在使用高达6克/天的口服或静脉注射维生素C时，G6PD缺乏症不被视为排除标准。FLCCC报告说，每6小时3克似乎对17 G6PD患者是安全的。对于血色素沉着症或地中海贫血患者来说，避免高剂量维生素C与富含铁的食物或补充剂以及短期高剂量维生素C一起进行医学监测可能是明智的。较松散的排便和腹泻很少发生在3克/天以下，并且在抵抗病毒感染时耐受性显着增加。在医院口服治疗中，腹泻尚未被报道为并发症，静脉注射维生素C也不会发生腹泻。对9328名患者进行的一项调查显示，每4天平均静脉注射24克维生素C，主要用于癌症，感染或疲劳，其中101名（1%）有副作用，大多数是轻微的，包括嗜睡/疲劳，精神状态和静脉刺激/静脉炎。关于肾结石的形成，开普敦大学的肾结石研究实验室进行了一项对照试验，其中十名志愿者被要求每天摄入4克维生素C，持续五天。与早期的研究不同，他们在尿液收集瓶中加入防腐剂，以防止抗坏血酸转化为草酸。分析样品的肾结石形成的许多物理化学危险因素。这些危险因素没有显着改变，作者得出结论，摄入大剂量维生素C不会增加形成肾结石的风险，早期试验的研究设计涉及未保存的尿样。一项前瞻性队列研究显示，85557名无肾结石病史的女性，在14年的随访中有1078例肾结石发病率，报告维生素C与肾结石发展风险无关。对维生素C研究的系统评价发现，补充抗坏血酸与男性肾结石发病率之间存在相关性，但与女性无关。一项研究以0.2至1.5 g/kg体重的剂量静脉注射抗坏血酸，测量输注期间和输注后6小时内的尿草酸排泄量。作者得出结论，在肾功能正常的人群中，不到0.5%的非常大的静脉注射抗坏血酸作为尿草酸被回收。一个谨慎的立场是排除那些有肾结石或肾功能不全病史的高剂量口服或静脉注射维生素C，除非有医学监督。肾功能正常的人不太可能担心每天2-8克的短期大剂量维生素C。九、结论维生素C具有潜在的优势、成本低、安全性好、具有抗氧化、抗炎、免疫调节等多种抗病作用，可作为降低病毒载量的候选药物，每日口服2~8g，有助于延缓新冠肺炎向临界期的转化。同样，维生素C在治疗急性呼吸道感染和减轻新冠肺炎危重患者炎症方面有潜在的益处，每天静脉输注维生素C 6-24克，可以纠正疾病引起的缺乏，减少炎症，促进干扰素的产生，并支持糖皮质激素的抗炎作用，特别是考虑到重症新冠肺炎患者的高致死率。鉴于维生素C的安全性极高，新冠肺炎患者经常缺乏维生素C，而且有大量证据表明其潜在的益处，因此目前的治疗是基于同情的理由，等待更多新冠肺炎临床试验数据公布，这些数据不仅可用于ICU内的静脉注射，而且还可用于住院患者的口服剂量在2-8克/天之间，正如最近的综述所得出的结论，在与病毒感染作斗争时，可增加患者的需求量。考虑到病情的严重性和患者是否能够每天至少吞咽四次口服药物，临床选择口服和静脉注射维生素C的标准可能与口服和静脉注射抗生素的标准相似。应该鼓励新冠肺炎死亡率的高危人群和维生素C缺乏的高危人群每天补充维生素C，以确保维生素C始终充足，并在病毒感染时将剂量增加到6-8g/天。这是否会阻止新冠肺炎向关键阶段的转换还有待确定。述评：迄今为止，维生素C已广泛应用于临床，相关作用机制研究相对较多，其强烈的抗氧化、抗炎、免疫调理、微循环保护特性以及良好的安全性，为其在肺炎、脓毒症以及近一年来新冠患者中的大剂量使用提供了可能。目前大剂量维生素C还未纳入脓毒症治疗指南中，还有诸多问题需要解决。维生素C应用于脓毒症患者的最佳剂量和最佳时间尚不明确，是否应保持在正常或暂时超过正常血浆浓度来实现更好的治疗效果也尚未明确。大剂量维生素C应用于脓毒症患者尚处于临床研究阶段，相关临床结论较少，针对大剂量维生素C能否改善脓毒症相关性心肌损伤、脓毒症相关性脑病，与之相关的大规模多中心临床试验正在进行中，仍值得我们期待。 编译：杨丹平 润色：吕欣炜 点评：木塔里甫 审核：张大权 文献：Holford P, Carr AC, Jovic TH, etal. Vitamin C-An Adjunctive Therapy for Respiratory Infection, Sepsis and COVID-19. Nutrients.2020;12(12): 10.3390/nu12123760 （责任编辑：dawenwu）
