肝素诱导血小板减少一例

作者 | 包梦颖1，张宇杰1，胡渲珩1，石伟1，安科2单位 | 北京积水潭医院贵州医院/贵州省骨科医院：1.检验科；2.重症监护室前  言肝素是临床中预防和治疗血栓性疾病的常用药物，但同时也会伴随不良反应，如过敏反应、自发性出血、血小板减少等。其中肝素诱导血小板减少症（HIT）是较为严重的不良反应。HIT是一种由肝素及其衍生物引发的免疫性疾病，血小板减少是主要的临床表现，同时也可继发血栓形成，诱发肝素诱导的血小板减少性血栓栓塞症（HITT）。Sysmex血液分析仪未成熟血小板比率（IPF%）能反映血小板减少性疾病患者血小板生成能力，可用于辅助鉴别血小板减少性疾病。案例经过患者男，58岁，因“摔伤致全身多处疼痛伴活动不适1天入院”于2022年5月23日入院，当日于门诊急诊科予“右侧股骨骨折手法牵引、石膏支架外固定术”，术后予低分子肝素钠抗栓治疗，实验室检查血小板151×109/L。2022年5月31日住院后再次予低分子肝素钙抗凝抗栓，疏血通改善循环，当日予“右股骨粗隆间骨折切开复位内固定术、植骨术”，术后予依诺肝素钠注射液（普洛静）抗凝。2022年6月1日术后监测血小板出现明显下降，予暂停用肝素及止痛药物，复查血小板下降至43×109/L，查未成熟血小板比率（IPF%）值为7.7%↑。连续多日查血小板均处于减少状态，且IPF%值不断增高，提示血小板生成正常，但破坏增加。告知临床这一结果后，临床结合患者表现和4T’s评分6分高危评分后考虑肝素诱导的血小板减少可能。进一步完善实验室HIT相关抗体检测后，最终确诊血小板减少的原因是肝素诱导血小板减少症。临床案例分析患者2022年6月1日术后监测血小板出现明显下降，予暂停用肝素及止痛药物。6月2日血小板下降至20×109/L，出现咯血症状，暂未予抗凝，并予输血小板提升血小板。6月6日造影见：左股浅静脉上段至左髂总静脉造影剂充盈缺损，考虑血栓形成；予行“双下肢深静脉、下腔静脉造影+下腔静脉滤器置入术”。术后予阿加曲班抗凝抗栓。患者自首次（2022年5月23日）接受低分子肝素钠抗凝治疗后，第八天出现血小板急剧下降，且血小板下降大于50%，并出现新发血栓，此时4T’s评分为6分（6-8分为高危）。患者的临床表现和4T’s高危评分，检验科告知考虑该患者血小板破坏或消耗过多导致血小板下降可能性最大，使我们怀疑是否是肝素的输入诱导血小板减少的发生。血小板减少和血栓栓塞是HIT的主要表现，是诊断HIT的重要依据。在HIT确诊之前，选择阿加曲班抗凝，我们仍密切监测凝血功能，既要保障抗凝效果，又要避免出血风险。第16天后（2022年6月16日）血小板逐渐上升，2022年7月5日血小板恢复至正常范围。检验案例分析2022年5月23日入院，查血小板正常，为151×109/L。  2022年6月1日，复查血小板下降至43×109/L
↓↓，查IPF%值为7.7%↑（参考范围：1%~4.8%）。为排除血小板是否存在聚集，推片镜检（图1），确定无血小板聚集情况。图1 外周血涂片镜检图，血小板减少且无血小板聚集存在6月2日血小板下降至20×109/L，IPF%为11.2%。6月3日输2治疗量后予血小板提升至65×109/L。6月4日血小板再次下降至36×109/L，IPF%为12.3%，患者出现咳嗽，咳血，伤处出血，出血风险大，再次予输入血小板1治疗量。6月5日血小板上升至44×109/L。6月9日PLT降至35×109/L，IPF%为16.1%。该患者行低分子肝素钠抗凝后血小板（PLT）计数与未成熟血小板比率（IPF%）变化情况如图2所示。图2 行低分子肝素钠抗凝后血小板（PLT）计数与未成熟血小板比率（IPF%）变化情况注：淡红色区域为PLT参考范围，淡蓝色区域为IPF%参考范围。未成熟血小板比率（IPF%）是Sysmex血液分析仪PLT-F模式下一项快速的全自动测定参数，反映了血小板群体中尚未成熟的部分，与骨髓的血小板生成活性相关的参数。我们可以根据IPF%来反映骨髓巨核细胞生成血小板的情况，用于辅助鉴别血小板减少性疾病[1]。当骨髓造血功能良好时，若外周血中血小板破坏增多，IPF%值增高；若骨髓造血功能受到抑制、血小板增生不良时，IPF%降低。如图2所示，该患者予低分子肝素钙抗凝抗栓第8天血小板急剧下降，此时IPF%值增高（大于参考范围上限），提示该患者骨髓巨核细胞生成血小板情况正常，但患者血小板仍然在下降中，提示血小板破坏在增加。因此我们寻找血小板破坏的原因。我们参与临床会诊，并告知临床医生，结合患者的病情，自行手术低分子肝素抗凝8天后出现血小板急剧下降，结合未成熟血小板比率不断增高，提示血小板的破坏不断增加，因此考虑HIT诱导血小板减少的可能性较大，得到了临床的高度重视，并建议立即开展HIT相关抗体检测。于是实验室用ELISA法检测检测HIT相关抗体IgG抗体，HIT抗体检测结果为：HIT相关IgG抗体检测光密度2.85，HIT相关IgG抗体结果阳性。根据ELISA法检测HIT抗体的诊断流程（图3），当4T’s评分为高危（6-8分）,肝素依赖的抗体分析（HDAA）阳性时，提示替代抗凝药物。因此该患者血小板减少考虑肝素相关血小板下降可能。图3 ELISA法检测HIT抗体的诊断流程注：HDAA：肝素依赖的抗体分析；AA：替代抗凝药物；OD：光密度6月15日血小板51×109/L，IPF%为6.8%，6月16日起血小板出现上升，6月23日时血小板83×109/L，IPF%
3.5%（恢复至正常范围内）。7月5日血小板已恢复正常128×109/L，IPF%为2.3%。知识拓展肝素诱导性血小板减少症分为两型：Ⅰ型HIT，即非免疫介导性的血小板减少症，其发病率为10%-30%，常发生于肝素应用的第0至5天。其发生可能与肝素直接激活血小板有关，是一种良性反应，血小板计数一般不低于100×109/L，极少发生显著降低，停用肝素后即可会恢复[2]；Ⅱ型HIT为免疫介导性血小板减少症，普通肝素和低分子肝素均可诱导血小板减少，发病率分别约为5%和0.8%。Ⅱ型HIT多发生在肝素治疗后5至10天内，表现为明显的血小板减少，且常低于50×109/L，其持续时间较长，可引起四肢血管闭塞或危及生命的动、静脉血栓栓塞等严重的并发症。该患者即为II型HIT，其发生机制是由于受到肝素的刺激后，血小板被激活释放血小板4因子（PF4），肝素能够与PF4结合刺激机体产生PF4/肝素抗体，从而使血小板活化，形成血小板微粒，机体处于高凝状态，最终导致血小板减少和继发血栓形成[3]。HIT的诊断主要依赖患者的临床表现，4T’s[4]评分（表1）是2006年由加拿大与德国发起的临床判断肝素引起血小板减少可能性的评分系统。HIT抗体检测只能反映体内是否存在HIT抗体，并不能取代4T’s临床评分等诊断方法[5]。可用4Ts评分+HIT相关抗体检测（混合抗体或特异性抗体）进行诊断。4Ts评分：0-3分提示低度可能性，发病概率＜5%；4-5分提示中度可能性，发病概率10%-30%；6-8分提示高度可能性，发病概率30%-80%。HIT的治疗方法为停止肝素用药，并使用替代抗凝药物。表1 肝素诱导的血小板减少评分系统(HIT
4T’s score)案例总结面对血小板减少的患者我们可以监测外周血IPF%来辅助判断血小板减少原因，并且可能反复多次测定，在一定情况下可以用来代替骨髓穿刺来判断血小板的生成情况。IPF%对于鉴别血小板减少疾病有重要的诊断意义。同时我们对于血小板减少原因的相关分析更要结合病情、用药情况和患者的临床表现。在患者出现血小板极度降低时，我们可以先通过IPF%值来判断血小板减少是生成减少还是破坏增加。我们通过绘制该患者血小板变化图并结合IPF%值分析患者血小板的减少原因，并及时与临床医生沟通该患者血小板生成能力正常，避免了患者通过骨髓穿刺涂片观察骨髓中血小板的生成状态，也减少了患者痛苦。患者在行抗凝剂治疗后，有必要动态监测血小板的变化和患者出凝血情况，同时观察患者出血情况，动态调整抗凝抗栓治疗方案。目前临床中HIT相关病例较为少见，临床中应避免滥用肝素。在使用肝素抗凝过程中注意及时监测血小板，一旦怀疑肝素诱导的血小板减少，应及时停药，选择替代治疗后要定期检测抗凝效果及时调整药物，以达到抗栓效果又避免出血风险。专家点评点评专家：钟俊该患者5月23日第一次接触肝素并没有发生明显血小板减少，5月31日第2次使用肝素后第二天即出现血小板减低50%以上，根据HIT的相关诊断和患者的临床表现，该患者符合II型HIT。行关节固定术后虽然不需要常规监测血小板计数，但需在应用肝素制剂后定期复查血小板计数直至肝素停用。指南建议，如果考虑可能为HIT时，应立即停用肝素制剂（包括低分子肝素），并开始使用指南推荐的替代抗凝药物，如来匹卢定、比伐卢定、磺达肝葵钠、阿加曲班、达那肝素，利伐沙班也可作为选择之一。但一般不推荐血小板输注治疗，除非出现活动出血，高度怀疑HIT或已经确诊HIT。询问患者病史、及时追问病史很重要，应用肝素制剂后出现血小板降低，一定要警惕药物诱导原因，并及时停用相关药物，防止病情进一步加重。参考文献[1]林孝怡，陈骊婷，沈韻.
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