腺病毒导致肝炎与COVID-19的相关性研究

人类腺病毒感染通常会引起轻微的上呼吸道、胃肠道或眼部感染。但腺病毒感染引起的肝功能障碍很少见，在免疫功能正常的患者中，它通常是一种自限性疾病，仅在免疫抑制个体中，尤其是儿童，它可能导致显著的发病率和死亡率。腺病毒的传染源、传播途径和易感者人类腺病毒是一种双链、无包膜的DNA病毒。感染可以通过接触受感染的个体或通过潜伏病毒的重新激活而获得。传播通过呼吸道、接触受感染的组织或血液、结膜接种、污染物或粪口途径发生。在免疫功能低下的个体中，例如实体器官移植或干细胞移植的接受者、接受化疗的患者或患有先天性免疫缺陷综合征的患者，腺病毒可引起严重感染，可局部或播散，累及呼吸道或胃肠道、心脏、胰腺、肝脏、结膜、脑膜和大脑。在没有免疫功能低下的新生儿中也有严重感染的报道。腺病毒肝炎的临床特点腺病毒性肝炎是腺病毒感染的一种罕见表现。常见的症状包括发烧、不适和腹泻，黄疸和肝肿大并不常见。腺病毒肝炎在肝移植受者中最常见，并且会影响呼吸道、胃肠道和泌尿道。其中实体器官移植受者的危险因素包括年龄、同种异体移植类型和免疫抑制程度，接受器官移植的5岁以下的儿童面临更高的风险。COVID-19感染的肝脏表现与轻度疾病患者相比，重症COVID-19患者的肝功能障碍更为常见。COVID-19患者出现肝功能障碍主要与预后不良有关。肝硬化和COVID-19感染患者也可能出现新发肝功能失代偿。其可能机制包括病毒对肝细胞的直接作用；对COVID-19的经验性用药导致的药物性肝损伤；患有严重COVID-19感染的患者可能会出现败血症和感染性休克，这也可能导致转氨酶水平升高。图1 COVID-19感染患者的肝损伤机制呼吸道感染的腺病毒流行病特点一项国内研究报告了相关数据。2017年1月—2019年12月，湖州市第一人民医院对严重的急性呼吸道感染（Severe acute respiratory infections，SARI）住院患者采集鼻咽拭子共657份，进行多重实时荧光定量PCR筛查人类腺病毒和其他常见呼吸道病毒。人类腺病毒是检测到的第二常见病毒病原体，检出率为7.08%。在所有测试的年龄组中都发现了人类腺病毒感染（0~65岁）。15岁以下儿童占感染者的84.62%（44/52）。春—初秋季节人类腺病毒感染活性较高。在住院SARI病例中发现属于4个物种（HAdV-A、B、C、E）的7种不同类型的人类腺病毒，其中HAdV-B3 是最普遍的人类腺病毒类型，其次是HAdV-B7和HAdV-E4。表2 不同年龄和性别的SARI住院患者中人类腺病毒阳性情况COVID-19与腺病毒的交叉点从目前已发表的流行病学调查显示，对于近期发生的不明原因肝炎，腺病毒可能是病因，但这一病毒所致肝炎与COVID-19有关的可能原因是日常腺病毒感染存在流行期，而新冠病毒的到来致使病毒之间存在交叉点，从而可能造成重症。故腺病毒主要还是作为呼吸道感染的主要病原体，且尤其出现在15岁以下免疫力较差的儿童中。目前处于腺病毒的流行季节，在新冠疫情不断蔓延的情况下，病毒的交叉感染可能促使其他重症发生。另外，若患儿自身体质不佳，免疫力下降，腺病毒也存在变异可能。腺病毒载体疫苗的安全性首先明确疫苗的作用是通过诱导抗体和记忆T样细胞人为地激活有益的免疫反应。腺病毒载体疫苗是由复制缺陷型腺病毒载体和靶DNA组合而成的重组疫苗，如含有复制缺陷型腺病毒5型载体和全长刺突基因的Convidecia疫苗。因此，免疫参与者可以产生S蛋白，从而引起保护性免疫反应。来自武汉的健康中国人的临床试验（Ⅰ期：针对18~60岁的成年人；Ⅱ期：针对18岁以上的参与者，13.0% ≥ 55岁），疫苗组76.0%和48.0%安慰剂组在接种疫苗后28 d内至少经历了一次或多次不良事件。疫苗组共有74.0%的参与者在接种疫苗后14 d内报告了至少1次主动提出的不良反应，这显着高于安慰剂组的 37.0%。最常见的局部不良反应是疼痛，56.0%的疫苗接种者和9.0%的安慰剂接受者报告。疫苗组和安慰剂组最常见的全身性反应分别是疲劳（34.0%对17.0%）、发热（16.0%对10.0%）和头痛（28.0%对13.0%）。疫苗组的所有上述指标均显着高于安慰剂组。疫苗接种后14 d内未经请求的不良反应在各组之间没有差异。在28 d内没有记录到与疫苗相关的严重不良事件。图2 腺病毒疫苗的设计和操作原则干预手段对于腺病毒感染，尤其是可能的不明原因肝炎，首先要做到切断传播途径，做好防护措施，防止接触和飞沫传播的可能；同时要重视院内防控措施，以防止医院内交叉感染。目前治疗方法仍为对症治疗，没有经证实有效的腺病毒肝炎治疗方法，利巴韦林、西多福韦和静脉注射免疫球蛋白等的功效尚不清楚，还需要进一步研究。来源：Ali S, Prakash S, Murali AR. Hepatic Manifestations of Nonhepatotropic Infectious Agents Including Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2, Adenovirus, Herpes Simplex Virus, and Coxiella burnetii. Gastroenterol Clin North Am. 2021;50(2):383-402. doi:10.1016/j.gtc.2021.02.012参考文献：[1]ALI S, PRAKASH S, MURALI AR. Hepatic Manifestations of Nonhepatotropic Infectious Agents Including Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2, Adenovirus, Herpes Simplex Virus, and Coxiella burnetii [J]. Gastroenterol Clin North Am, 2021, 50(2): 383-402.[2]LYNCH JP, 3RD, FISHBEIN M, ECHAVARRIA M. Adenovirus [J]. Semin Respir Crit Care Med, 2011, 32(4): 494-511.[3]SCHABERG KB, KAMBHAM N, SIBLEY RK, et al. Adenovirus Hepatitis: Clinicopathologic Analysis of 12 Consecutive Cases From a Single Institution [J]. Am J Surg Pathol, 2017, 41(6): 810-819.[4]HOFFMAN JA. Adenovirus infections in solid organ transplant recipients [J]. Curr Opin Organ Transplant, 2009, 14(6): 625-633.[5]SUN J, AGHEMO A, FORNER A, et al. COVID-19 and liver disease [J]. Liver Int, 2020, 40(6): 1278-1281.[6]LIU Y, YE Q. Safety and Efficacy of the Common Vaccines against COVID-19 [J]. Vaccines (Basel), 2022, 10(4).[7]ZHU FC, GUAN XH, LI YH, et al. Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5-vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial [J]. Lancet, 2020, 396(10249): 479-488.
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