自体粪菌移植在相关疾病临床治疗中的应用

基本概念  粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是指将健康人粪便中的功能菌群移植到患者胃肠道内，重建患者正常功能的肠道菌群，改善肠道菌群紊乱现象的一种实现肠道及肠道外疾病的治疗方法。FMT的供体选择是决定性因素之一，FMT分为自体粪菌移植（autologous fecal microbiota transplantation, a-FMT）和异体粪菌移植（heterologous  fecal microbiota transplantation, h-FMT）。相较于h-FMT被广泛研究，a-FMT可能是一种被低估的有效治疗手段。 a-FMT是指将人体健康状态下的粪便储存，作为一种规避具有致病性的异体粪便或者相关风险的替代方案，在自身肠道菌群失调后用于恢复原有肠道菌群的正常功能。 本文就现有的a-FMT应用于临床上相关疾病的治疗现状进行总结，以期提高临床对a-FMT的认识，帮助临床在疾病治疗时做出更有益的选择。a-FMT在肠道疾病中的应用复发性艰难梭菌感染艰难梭菌感染（Clostridium difficile infection，CDI)通常是指病人大量使用抗生素后引起肠道菌群失调，导致艰难梭菌大量繁殖，进而产生毒素引发感染。 在欧美国家十分常见，并且该病容易复发，造成复发性艰难梭菌感染（recurrent Clostridium difficile infection，rCDI），在治疗rCDI的随机对照试验中a-FMT常做对照组来使用，结果表明a-FMT在治疗rCDI中具有一定的治疗效果。 有Meta分析表明，348名rCDI患者的7种治疗干预措施中，a-FMT的治疗效果要明显优于万古霉素和非达霉素治疗。 但是 a-FMT的治愈率可能受饮食差异、抗生素治疗时间、给药途径和给药剂量等因素影响，目前无法确定a-FMT治疗的影响因素，有待进一步研究。溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC)是一种慢性非特异炎症性肠病，临床表现常为腹痛、腹泻等。有研究表明UC病因可能与遗传易感性个体对肠道微生物群有不适当的黏膜免疫反应有关，该病患者的肠道微生物群组成相比于健康对照组多样性降低，并且厚壁菌和拟杆菌数量减少。目前，有报道提出h-FMT治疗后UC患者病情出现恶化，因此，为降低治疗风险，a-FMT作为一种利用自身健康时期粪便治疗肠道疾病的方法，被考虑用于UC的治疗，但其治愈率在统计学上无显著差异。尽管a-FMT在治疗效果上相比于h-FMT无明显优势，但考虑到a-FMT是利用自身健康粪便的治疗方法，可以一定程度的降低治疗的风险，未来可能是治疗UC的一种手段。肠易激综合征肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS)是一种慢性肠胃疾病，临床症状主要为腹痛、腹胀伴随便秘，其发病原因还不明确。此前，有研究证明低聚果糖对肠易激综合征患者有一定的积极作用，因此肠道菌群的改变可能是诱发IBS的病因，及时恢复肠道菌群的紊乱可能是治疗IBS的有效手段。目前a-FMT作为针对恢复肠道菌群功能的治疗方法已经被应用于临床试验中。另外，有研究提出结肠粘膜基因表达水平可能影响供体粪便中的菌群与受体肠道之间的相互作用。a-FMT后IBS患者的症状有缓解的趋势，但是无法确定a-FMT是否起到作用，可能是治疗前的清肠起到作用，所以未来还需要更多的研究来证实a-FMT对IBS患者治疗有益方面的作用机制。改道性结肠炎改道性结肠炎（diversion colitis, DC)是做结肠或回肠造口术后使粪便改变流向，发生在远端旷置结肠、盲肠的非特异性炎症。大部分DC患者无临床症状，小部分患者出现腹痛、腹泻、便血和粘液状分泌物等临床症状。DC的发病机制可能与细菌过度生长、缺乏营养物质、肠道菌群紊乱有关。此前有研究报道，恢复DC患者的肠道连续性是治疗的关键，a-FMT可以通过自身的粪便给药在结肠，恢复旷置的结肠菌群失调和肠道连续性。但关于给药剂量以及给药次数等具体治疗因素都需要更科学的研究。a-FMT在非肠道疾病中的应用1型糖尿病1型糖尿病（Type I Diabetes Mellitus ，T1DM）是胰岛B细胞遭到破坏导致胰岛素分泌绝对不足的一种自身免疫性疾病，多发于儿童和青少年。 有研究表明，患有T1DM患者的肠道菌群与健康人相比有显著差异。 嗜黏蛋白阿克曼菌可能在T1DM患者早期患病过程中促进免疫调节，从而降低1型糖尿病发生的风险。 有研究者提出，肠道菌群与先天免疫系统的相互作用是T1DM发生的关键，并且通过FMT可能改善。 与h-FMT相比，a-FMT治疗显著保持了混合餐试验刺激C肽释放的水平，可以缓解早期T1DM患者12个月内源性胰岛素分泌的降低，但是a-FMT治疗后血糖水平和小肠微生物组的α多样性无明显变化。肥胖症肥胖症是一种常见的、反复的慢性疾病，被定义为一种损害健康的脂肪积累，与中风、2型糖尿病、癌症等发病率密切相关。减肥一直都是热点问题，合理的饮食规划是减肥的常规手段，值得注意的是，体重反弹的现象也层出不穷，肠道菌群的改变是减肥后体重反弹的因素之一。而a-FMT是恢复肠道菌群的一种选择。 其团队先用健康饮食的方法使肥胖患者减肥，取减肥阶段的粪便，在体重反弹阶段口服a-FMT胶囊，发现经过高多酚饮食组（富含绿茶和Mankai绿色植物）的a-FMT治疗后，特定的肠道微生物物种（如腐烂别样杆菌、普通拟杆菌、单行拟杆菌）和微生物代谢途径被保留，显著的减轻了体重反弹，同时在研究对象是小鼠的平行体内试验也表明，喂食Mankai绿色植物组的小鼠经过a-FMT后体重反弹的现象也明显减轻。 a-FMT不仅在肥胖方面有良好的效果，在与肥胖相关的2型糖尿病可能也存在一些联系，对增加血糖控制、改善胰岛素抵抗等途径具有有益作用，但其具体作用机制还需进一步研究。非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）是指除酒精和其他明确的肝损伤因素所致，一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤疾病，与肥胖、代谢综合征等密切相关。通过十二指肠途径给药的a-FMT治疗没有减轻NAFLD患者的临床症状，并且仅有的两篇关于a-FMT治疗NAFLD的临床试验样本量都比较小，不具有代表性，未来还需要更多的试验来探索a-FMT对NAFLD的作用机制。a-FMT安全性FMT的安全性一直是备受关注的热点问题，一项Meta分析结果表明FMT治疗后不良反应总发生率为28.5%。目前h-FMT通常被认为是一种安全、副作用小的治疗方法，发生的不良反应也是轻微的，但是仍然面对着许多治疗方法上的挑战，包括供体的选择与筛查、异体粪便样本的制作、给药途径以及恰当的监管方式。 在本文上述所有的a-FMT治疗疾病的试验中，虽然有个别在a-FMT后出现轻微不良反应。但 在理论上，a-FMT的安全性要更加理想。 在粪便供体的选择上，a-FMT是来自自身健康时期的粪便样本，能规避掉外来致病微生物或尚未发现的致病微生物的传播，同时也规避掉供体中存在的抗生素耐药基因的传播。也可以降低供体肠道菌群与受体肠道菌群不相容的可能性，从而降低其所影响的疾病治疗效果和不良反应发生。 在伦理方面上，患者对于接受“粪便”治疗疾病的方式存在内心抵触，进行a-FMT可能会减轻患者的心理负担，毕竟来自自身的粪便导致心理的排斥性比异体要轻微。（ 作者：王佳音  邢东洋  孙泽宇  苏丰贺  夏薇  许建成）-End-   编辑 | 骆秉涵 王迪  
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