药物与临床 | 羧甲基β-葡聚糖联合阿霉素增效乳腺癌治疗并降低心脏毒性

三度医学A-A+联合用药组对小鼠体内肿瘤体积的干预作用。医学前沿传播者Connecting Doctors & Sharing BetteriCardioOncology▼阿霉素(Dox)是常用的广谱蒽环类抗癌药，用于治疗乳腺癌等多种癌症，但由于其心脏毒性等毒副作用，其临床应用受到了一定的限制。羧甲基β-葡聚糖(CMG)具有抗肉瘤、肺癌和肝癌等药理作用。两者联合应用会发挥更佳效果吗？《中国临床药理学杂志》首研报告，基于细胞和小鼠动物实验的验证，获得利好结论，或将指引后续更深入的临床探讨。研究方法(1) 将乳腺癌细胞 MCF-7分为8组:溶剂对照组(含 0. 5%胎牛血清的 DMEM)、Dox 组(2μmol/L Dox 溶液)，低、中、高3个浓度(125,250,500 μg/mL的 CMG)CMG 组和低、中、高3个浓度联合用药组(2μmol/L Dox 分别加125，250，500 μg/mL的CMG)。用四甲基偶氮唑盐法和乳酸脱氢酶(LDH) 法评价药物对 MCF-7 细胞的毒性。(2) 将BALB/C 小鼠右前肢腋窝下皮下接种 4T1细胞构建乳腺癌小鼠模型，将建模成功小鼠随机分为 4 组:模型组(等量生理盐水)、Dox 组(2mg/kgDox 溶液)、CMG 组(腹腔注射100mg/kg CMG) 和联合用药组(相应浓度的Dox+CMG)，每组8只。每天1次，连续干预15d。比较各组肿瘤的体积及肿瘤重量，用试剂盒法测定血清 LDH 和肌酸激酶(CK)的活性。主要研究结果（1） 细胞实验结果Dox 组、低、中、高3个浓度CMG 组和低、中、高3个浓度联合用药组与溶剂对照组相比，细胞存活率均显著降低，差异均有统计学意义(均P＜0. 05) 。Dox 组、高浓度 CMG 组和低、中、高 3 个浓度联合用药组与溶剂对照组相比，LDH 释放水平均显著升高，差异均有统计学意义(均 P＜0. 05) 。中、高2个浓度联合用药组与CMG 组比较，细胞存活率均显著降低，LDH释放水平均显著升高，差异均有统计学意义(均P＜0. 05)；表明 CMG 具有协同增加 Dox抗乳腺癌的作用。 表: 细胞存活率和LDH释放水平 （2） 动物实验结果联合用药组对小鼠体内肿瘤体积的干预作用联合用药组小鼠的肿块体积有减少的趋势。于给药后15d，CMG组和联合用药组与模型组相比，肿瘤体积均显著降低，差异均有统计学意义(均 P＜0. 05) 。表: 不同时间下 4 组小鼠肿瘤体积比较联合用药组对小鼠体内肿瘤重量的干预作用联合用药组与模型组相比，肿瘤重量显著降低，差异有统计学意义( P ＜ 0. 05 ) 。表明在小鼠体内，CMG具有协同Dox抗乳腺癌的药理作用。表: 不同时间下 4 组小鼠肿瘤重量比较（3）CMG对Dox诱导小鼠的改善效果与模型组相比，Dox 组可见不同程度的心脏组织病变，主要表现为肌间隙变宽(如箭头所示)，可见心肌细胞排列紊乱，明显的核周空泡。联合用药组与Dox 组相比，几乎无空泡样病变，心肌细胞排列整齐，心肌间质未见异常改变。图: 4 组小鼠心脏组织切片在光学显微镜下的形态学结果(苏木精-伊红染色，×400)Dox 组与模型组相比，小鼠血清中 LDH 和 CK明显升高，差异均有统计学意义(均 P＜0. 05);联合用药组与 Dox 组相比，血清中 LDH 水平和 CK 显著降低，差异均有统计学意义(均 P＜0. 05)，表明CMG 对 Dox 诱导的小鼠心肌毒性具显著的保护作用。表: 比较 4 组小鼠血清的 LDH 和 CK 活性研究结论本研究从细胞和动物实验的角度首次发现，羧甲基β-葡聚糖(CMG)与阿霉素(Dox)联合用药，体内外能增加Dox的抗乳腺癌的作用；同时能显著降低Dox诱导的心脏毒性。目前对于Dox引起的心脏毒性的确切作用机制尚不明确，有自由基损伤、线粒体损伤、能量代谢异常、钙超载、细胞凋亡以及细胞自噬等观点。总之，将CMG与Dox联用可能使乳腺癌患者得到更好的治疗效果，达到增效减毒的效果。其分子作用机制可能与调节Merlin蛋白有关，Merlin 可能是其作用的靶点。图:  CMG与Merlin相互作用2D示意图引用文献：魏静,等.羧甲基β-葡聚糖联合阿霉素抗乳腺癌以及减轻心脏毒性的实验研究[J].中国临床药理学杂志,2021,37(03):275-279. 版权声明版权归作者所有，经作者授权由”三度医学”发布。本文仅代表作者本人观点，与”三度医学”立场无关。欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须联系本站(service@icardiooncology.cn)获得授权，且在醒目处注明 “转自三度医学 – iCardioOncology”。a
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