血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A,SAA)是一种主要由肝细胞分泌的急性时相蛋白,目前已作为一种新颖的蛋白质应用于疾病研究｡SAA 不仅是炎性标志物,也是炎症信号触发剂,更是肿瘤界新兴的血清生物标志物｡虽然目前人们对于SAA 的许多生理功能与机制依旧模糊不清,SAA 依旧不能应用于临床诊断｡但是,迄今为止已有不少研究报道,SAA 与疾病有极大相关性｡其在炎症疾病､肿瘤中均有涉猎,故本文就SAA 与炎症疾病和肿瘤的相关性作一综述｡
1 SAA 蛋白家族
SAA 是由一簇多基因编码的多形性蛋白家族,主要存在于人､鼠､兔等其他哺乳动物体内｡在人体中,SAA 位于11 号染色体15.1短臂上,大小约为150 bp｡目前发现SAA 有4 种不同基因,即SAA1､SAA2､SAA3､SAA4,每种基因均由4 个外显子和3个内含子组成｡但是仅有3 种基因编码蛋白,即SAA1､SAA2 和SAA4,SAA3 是假基因｡其中SAA1 与SAA2 是同源等位基因,二者的核甘酸序列､表达方式及其翻译产物具有极大相似性,二者均编码急性期血清淀粉样蛋白(acute SAA,A-SAA),A-SAA 是由104 个氨基酸构成的,不仅是SAA 其中之一,更是脊椎动物体内主要的急性时相蛋白｡而SAA4 基主要编码组成型血清淀粉样蛋白(constitutive-SAA,C-SAA),C-SAA 是另一种SAA,其主要由112 个氨基酸构成,在人体内处于低表达状态｡目前,仅在人类及小鼠体内发现,且很难被诱导增加｡
2 SAA 蛋白与疾病
2.1 SAA 与炎症疾病
数十年前,人们已经在生物化学方面开始着手研究SAA｡然而让人遗憾的是,迄今为止,其许多功能及机制依旧模糊不清,目前仅仅了解到,SAA 是淀粉样变中主要组成成分淀粉样A 蛋白的血清前体,是由肝细胞产生后被分泌到血清中的一种急性时相蛋白,虽然随处可见,但是在正常情况下,在人体中表达依然很低,然而机体一旦发生炎症､感染或组织损伤时,SAA 水平可在5~6 h 内迅速升高约1 000 倍｡Urieli-Shoval 等发现,在某些方面SAA 比其他常见急性蛋白更具灵敏性,如在病毒和细菌感染中,SAA 的血清浓度均升高,而在病毒感染反应中,C-反应蛋白(CRP)的血清浓度几乎不升高或升高不明显｡SAA 的合成主要受白介素-1､白介素-6､肿瘤坏死因子及糖皮质激素等炎症因子的调控｡同时也有报道称,SAA 能通过激活中性粒细胞和其他炎症细胞诱导等炎症介质以及金属蛋白酶的释放,从而增强机体的炎性反应,有免疫调节作用｡因此,既往以来,SAA 被认为是一种炎性标志物的同时,也作为一种炎症信号的触发剂存在｡在许多炎症疾病的研究报道中作者发现,SAA表达水平呈增高状态｡
2.2 SAA 与慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种不可逆的慢性肺部疾病,其中度及重度COPD 特别容易发展为AECOPD,一旦AECOPD 形成,将会带来极其严重的后果,会迅速导致肺功能下降､患病率增加,使患者生活质量大大下降｡然而,目前对于AECOPD 及其严重程度很难有一个确切界限,在临床诊断治疗上,大多数医生仅凭患者的主要症状及其治疗经验来判断｡某些污染物､刺激物甚至寒冷的天气均能诱导AECOPD 的发生,但是绝大部分原因还是与急性呼吸道感染有关｡曾有人对AECOPD 的病因及诱因进行统计,认为细菌感染占50%,病毒感染约占30%,其他非感染因素约占20%,这一比例已得到广泛认同｡同时也证实SAA 在病毒和细菌感染中血清浓度均升高,故可考虑SAA 与AECOPD 可能在某些方面具有相关性｡Bozinovski等曾报道SAA 与AECOPD 有关,在AECOPD 中,SAA 在其基线水平上增高了4 倍甚至更高｡SAA 是一项新的AECOPD 血清生物标志物,可成为早期识别及治疗AECOPD 的一种有效的辅助工具,同时可以帮助鉴别在绝大部分需要住院治疗的患者中具有呼吸衰竭危险的患者｡3年后,高蔚等进一步证实,SAA 可作为AECOPD 的一项新的生物标志物,其水平与病情严重程度相关,发病早期SAA 升高有助于AECOPD 临床诊断､分级和选择治疗方法｡近1 年,也有学者对此进行了研究及验证,证明发生AECOPD时SAA 水平显著增高｡
2.3 肿瘤
肿瘤是由于正常细胞在各种各样因素的作用下,经过多种不同途径而发生转化､分化,从而使之失去原有的生长调节方式而产生异常增生的结果｡肿瘤的发生､发展与病毒因素､环境因素和遗传因素等有关,但无论哪种因素,最终都必须通过影响基因表达谱及其相应蛋白质来发挥作用｡血液承载着整个生命体的状态信息｡在癌症时期,机体代谢紊乱将直接影响血液内蛋白质的种类与数量｡因此,可根据血清中某些蛋白质表达水平的上升或下降来预测肿瘤疗效及病情进展情况｡SAA 主要来源于肝脏,由肝细胞合成,但是目前有研究发现,在人类某些正常或肿瘤组织中也同样能够表达SAA,且在不同器官及组织的恶性肿瘤发展过程中,SAA 在血清中具有一个明显的高水平｡已有研究表明,SAA 与肿瘤具有极大的相关性｡
2.3.1 鼻咽癌
鼻咽癌是我国南部地区威胁人类生存及生活的高发恶性肿瘤之一｡到目前为止,鼻咽癌的发病机制尚不十分清楚,大致可认为其与遗传､人类疱疹病毒(EB 病毒)､亚硝酸盐有关,鼻咽部的解剖位置较为隐蔽,发病部位多位于咽隐窝及顶前壁处,且早期症状不明显､不典型,临床上容易延误诊断和治疗,大多数人被确诊时,往往已经为时过晚｡因此,早期发现､早期诊断对鼻咽癌的治疗及预后至关重要｡然而让人遗憾的是,迄今为止,仍缺乏一种有效､及时､准确的鼻咽癌早期诊断方法｡因此,近些年来不少学者开始寻找敏感性及特异性强的生物分子标志物,SAA 蛋白就是其中之一｡
Cho 等通过蛋白质芯片表面增强激光解吸电离飞行时间质谱(SELDI-TOF-MS)技术对鼻咽癌复发患者､肺癌患者､单纯性甲状腺肿大患者及健康人的血清蛋白进行了质谱分析,识别出2 种相对分子质量分别为11.6×103 和11.8×103 的同型SAA,其与鼻咽癌的复发呈正相关,可作为一种鼻咽癌相对特异的､具有监视鼻咽癌是否复发的重要生物学指标｡在对鼻咽癌血清蛋白的研究中,通过采用双向电泳-质谱技术优化肿瘤抗原筛选方法发现,在鼻咽癌患者血清中SAA 表达增高,并且SAA1 有可能也是鼻咽癌的潜在肿瘤标志物｡还有实验发现,SAA 不仅在鼻咽癌患者血清中表达增高,而且相对于非淋巴结转移的鼻咽癌患者来说,具有淋巴结转移的患者,SAA相对更高｡虽然SAA 目前仅作为癌症的一种可能性标志,并未为临床诊断提供许多的依据,但是其在鼻咽癌患者不同发病阶段的重要意义依旧不容忽视｡
2.3.2 肺癌
肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌,其中非小细胞肺癌约占肺癌总数的80%｡目前肺癌总的5 年生存率只有15%左右,但早期诊断的肺癌患者其5 年生存率可达85%｡采取乳胶比浊法测定非小细胞肺癌患者及健康人血清中的SAA 水平,发现在转移性非小细胞肺癌患者血清中,SAA 水平显著高于局限性非小细胞肺癌患者,SAA 与转移性非小细胞肺癌有一个显著的正相关关系｡因此,定量分析SAA 可作为一项监测非小细胞肺癌进展和预后不良的辅助指标｡最近,有研究首次报道,SAA 的基线表达水平与肺癌患者发生严重的放射性肺炎(RP)具有相关性｡即高表达的SAA 可作为一个强大的预测工具,其与计量学参数共同合作时,能够更准确地评估及预测肺癌患者发生严重RP｡曾经有学者在蛋白质组学研究中发现,SAA 可作为肺癌的一种潜在性生物学标志,以促进肺癌细胞在体外的新陈代谢｡Cho 等检测发现,肺癌患者血清中SAA 表达水平增高,而且SAA 的表达水平与肺癌患者的预后具有负相关,即SAA 表达水平增高,肺癌的预后相对较差,认为SAA 可作为一种非侵入性的对肺癌的诊断及其预后具有预测作用的候选生物标志物｡Cremona 等研究发现,统计分析SAA 与肺癌患病率的相关性,发现SAA 表达水平高者其肺癌患病率是表达低者的8.7 倍,因此可认为,体内高表达的SAA 能增加肺癌的患病率,SAA 有可能成为预测肺癌风险的指标,其敏感性和特异性很可能成为肺癌诊断和病情监测的一个标志分子｡
综上所述,SAA 在炎症疾病及肿瘤中均有涉及,在上述研究报道的疾病中均呈高表达状态｡SAA 不仅是一种炎症标志物,同时也是鉴别多种肿瘤严重程度及预后的一项新的血清生物候选指标｡SAA 与疾病具有相当大的相关性,但是究竟如何相关,人们目前还未了解清楚,迄今为止还未有确切的研究报道｡对于SAA 的生理机制及其在疾病中的作用研究, 目前仍处于初级探索阶段,还需系统的研究其在各种疾病中的作用机制,搜集大量的临床资料进行有效性的评估｡
（责任编辑：xgh）
